1. Pendahuluan
Antikonvulsi (anti kejang) digunakan untuk mencegah dan mengobati bangkitan epilepsi ( epileticseizure) dan bangkitan non-epilepsi. Bromida, obat pertama yang digunakan untuk tereapi epilepsi telah ditinggalkan karena ditemukannya berbagai antiepilepsi baru yang lebih efektif. Fenobarbital diketahui mempunyai efek antikonvulsi spesifik. Tidak berkaitan langsung dengan efek hipnotiknya. Di indonesia fenorbital ternyata masih digunakan, walaupun diluar negri obat ini mulai banyak ditinggalkan. Fenitoin (definilhidantoin), sampai sampai saat ini masih tetap obat utama antiepilepsi, khususnya untuk bangkitan parsial dan bangkitan umum tonik-klonok. Disamping itu karbamazepin semakin banyak digunakan, karena dibandingkan dengan fenitoin efek sampingnya lebih sedikit dan lebih banyak digunakan untuk anak-anak tidak menyebabkan wajah kasar dan hipertrifi gusi. Pengaruhnya terhadap perubahan tingkah laku maupun kemampuan kognitif lebih kecil.
1.1 EPILEPSI
Epilesi adalah nama umum untuk sekelompok gangguan atau penyakit susunan saraf pusat yang timbul spontan dan berulang dengan episoda singkat (disebut bangkitan berulang atau recurrent seizure) dengan gejala utama kesadaran menurun sampai hilang, bangkitan ini biasanya disertai kejang, hiperaktivitas otonomik, gangguan sensorik atau psikik dan slalu disertai gambaran letupan EEG (abnormal dan eksesif). Untukepilepsi, gambaran EEG bersifat diagnostik. Berdasarkan gambaran EEG epilepsi dapat dinamakan disritmia serebral yang bersifat paroksismal.
Bangkitan epilepsi merupakan fenomena klinis yang berkaitan dengan letupan listrik atau depolarisasi abnormal yang eksesif, terjadi disuatu fokus dalam otak yang menyebabkan bangkitan paroksimal. Fokus ini merupakan neuron epileptik yangsensitif terhadap rangsangan yang disebut neuron epileptik. Neuron inilah yang menjadi sumber bangkitan epileptik.
Letupan depolarisasi dapat terjadi didaerah korteks. Penjalaran yang terbatas didaerah korteks akan menimbulkan bangkitan parsial misalnya epilepsi fokal jackson letupan depolarisasi tersebut dapat menjalar ke area yang lebih luas dan menimbulkan konvulsi umum(generalized epilepsy). Letupan depolarisasi diluar korteks motorik antara lain korteks sensorik, pusat subkortikal, menimbulkan k\gejala prokonvulsi antaralain adanya penghiduan bau wangi-wangian, gangguan paroksismal terhadap kesadaran/kejiwaan selanjutnya penjalaran kedaerah korteks motorik menyebabkan konvulsi. Berdasarkan tempat asal letupan depolarisasi, jeis bangkitan dan penjalaran depolarisasi tersebut, dikenal berbagai bentuk epilepsi.
KLASIFIKASI BANGKITAN EPILEPSI
Pemilihan obat untuk terapi masing-masing bentuk epilepsi tergantung dari bentuk bangkitan epilepsi secara klinis dan kelainan EEGnya. Tidak ada satupun kebangkitan epilepsi yang dapat memuaskan dan diterima oleh semua ahli penyakit saraf. Klasifikasi epilepsi secara internasional tidak membantu sebagai pedoman untuk pembahasan obat anti epilepsi. Untuk maksud ini digunakan klasifikasi yang lazim digunakan di klinik dan berkaitan erat dengan efektivitas obat epilepsi. Pada dasarnya, epilepsi dapat dibagi menjadi 3 golongan yaitu :
I. Bangkitan umum pimer (epilepsi umum) terdiri dari
1. Bangkitan tonik-klonik (epilepsi grand small)
2. Bangkitan lena (epilepsi petit mal atau absense)
3. Bangkitan lena yang tidak khas (atpycal absense), bangkitan tonik, bangkitan infantil (spasme enfantil)
II. Bangkitan parsial atau fokal atau lokal ( epilepsi parsial atau lokal)
1. Banhkitan parsial sederhana
a. Berasal dari lobus motor frontal (tonik,klonik,tonik-klonik,jacsonian’s)
b. Berasal dari somatosensoris (visual,auditorik,olfaktorius, gustatorius, vertiginosa)
c. Autonom
d. Psikis murni
2. Bangkitan parsial kompleks, misalnya epilepsi psikomotor (epilepsi lobus temporali)
3. Bangkitan parsial yang berkembang menjadi bangkitan umum.
III. Bangkitan lain-lain( tidak temasuk bangkitan I dan II). Akan akan dibahas juga tentang kejang demam status epileptikus.
Bangkitan umum tonik-klonik (grand-mal)
Merupakan jenis bangkitan yang paling dramatis, terjadi pada 10% epilepsi, terdiri dari 3 fase : fase fase tonik, fase klonik dan fase kejang. Terapi sama dengan terapi pada bangkitan parsial
Bangkitan lena (petit-mal)/absense
Bangkitan ena terjadi secara mendadak danjuga hilang secara mendadak (10-15 detik). Manifestasi klinis: berupa kesadaranmenurun sementara namun kendali atas postur tubuh masih baik (pasien tidak jatuh) biasanya disertai automatisme (gerakan-gerakan berulang) maka berkedip gerakan-gerakan ekstremitas berulang, gerakan mengunyah. Terjadi sejak masa kanak-kanan (4-8 tahun). Remisi spontan 60-70% pasienpada masa remaja. Seringali disertai oleh bangkitan umu sekunder.
Bangkitan lena atipikal
Manisfestasi kliniknya berupa perubahan postural terjadi lebih langbat dan lebih lama, biasanya disertai retardasi mental. Lebih refrakter terhadap terapi.
Bangkitran mioklonik (bangkitan klonik)
Barupa bangkitan oto sebagian/seluruh tubuh yang terjadi secara cepat dan mendadak. Mioklonik dapat terlihat pada berbagai jenis bangkitan seperti bangkitan umum tonik=klonik, bangkitanparsial, bangkitan umum tipe abscense dan spasme infantil.
Bangkitan atonik
Klinis: tiba-tiba kehilangan tonus oto postura sehingga seringkali jatuh tiba-tiba, sering terjadi pada masa kana-kana.
Spasme infantil
Terjadi pada usia 4-8 bulan. Manifestasi kliniknya berupa kontraksi leher, batang tubuh dan ekstremitas yang simetri bilateral; ada fragmentasi serangan kejang/terputus. Faktor pencetus: infeksi kerikterus, tbc, hiperglikemia, hipoglikemia, kelainan metabolisme. Sebagian besar tidak responsif terhadap terapi, dan retardasi mental tidak dapat dicega dengan terapi.
Bangkitan parsial sederhana
Dapat menyebabkan gejala-gejala motorik, sensori, otonom dan serebris tergantung korteks serebri yang aktivasi, namun kedaran tidak terganggu; penyebaran cetusanlistrik abnormal minimal, pasienmasih sadar.
Bangkitan parsial komplek (epilepsi lobus temporali)
Penyebaran cetusan listrik yang abnormal lebih banya. Biasanya terjadi di lobus terporal karena lobus ini rentan terhadap hipoksia/infeksi. Klini: ada tanda peringatan/”aura” yang disertai oleh perubahan kesadaran; diikuti oleh automatisme, yakni gerakan automatis yang tidak disadari karena menjilat bibir, menelan, menggaruk, berjalan, yang biasanya berlangsung selama 30-120 detik. Kemudian biasanya pasien kembali normal yang disertai kelelahan selama beberapa jam.
Bangkitan parsial yang berkembang menjadi bangkitan umum
Biasanya terjadi pada bangkitan parsial sederhana
Bangkitanlainnya
Kejang demam pada neonatus
Adalah kejang pada anak usia 6 bulan sampai 5 tahun tanpa disertai kalainan neurologis, bersifat umum dan singkat (<15menit), terjadi bersamaan dengan demam, hanya terjadi 1x dalam waktu 24 jam. Anak-anak dengan infeksi susunan saraf pusat atau kejang tanpa demam sebelumnya tidak dapat disebut menderita kejang demam. Status epileptikus Yaitu suatu bangkitan yang terjadi berulang-ulang. Pasien belum sadar setelah episode pertama, serangan berikutnya sudah dimulai. Merupakan suatukegawat daruratan. Ada berbagai jenis status epileptikus, tapi yang sering terjadi adalah jenis epileptikus umum, tonik-klonik (grand mal). Dapat disebabkanoleh penghentian terapi yang mendadak, terapi yang tidak memadai, penyakit-penyakit dalam otak (ensenfalitis, tumor dalam otak kelainan serebrovaskular), keracunan alkohol, kehamilan. Mekanisme terjadinya bangkitan epilepsi Konsep terjadinya epilepsi telah dikemukakan satu abad yang lalu oleh John Hughlings Jackson, bapak epilepso modern, pada fokus epilepsi di kertek serebri terjadi letupan yang timbul kadang-kadang, secara tiba-tiba, berlebihan dan cepat; letupan ini menjadi bangkitan umu bila neuron normal disekitarnya terkena pengaruh letupan tesebut. Konsep ini tetap dianut dengan beberapa perubahankecil. Adanya letupan depolarisasi abnormal yang mejadi dasar diagnosis diferensial epilepsi memang dapat dibuktikan. Mekanisme dasar terjadinya bangkitan umum primer adalah karena adanya cetusan listrik di fokal korteks. Cetusan listrik tersebut akan melampaui ambang inbihisi neuron disekitarnya, kemudian menyebar melalui sinaps kortikol-kortikal. Tidak ada gejala klinis yang tampak, abnormalitas EEG tetap terekan pada periode antar kejang. Kemudian cetusan korteks tersebut menyebar ke korteks kontralateralmelalui jalur hemisfer dan jalur nukleus subkorteks. Gejala klinis, tergantung bagian otak yang tereksitasi misalnya salivasi, idriasis, takikardi. Aktifitas subkortek akan diteruskan kembali ke korteks asalnya sehingga akan meningkatkan aktivitas aksitasi dan terjadi penyebaran cetusanlistrik melalui neuron-neuron spinal melalui jalur kortikospinal dan retikulospinal sehingga menimbulkan kejang tonik-klonik umum. Secara klinis terjadi fase tonik-klonik berulang kali dan ahirnya timbul “kelelahan” neuron pada fokusi epilepsi dan menimbulkan paralisis dan menimbulkan pacaepilepsi. Sedangkan mekanisme dasar terjadinya bangkitan parsial meliputi 2 fase, yakni fase inisiasi dan fase propagasi. 1. Fase inihiasi terjadi atas letupan potensial aksi frekuensi tinggi yang mengakibatkan ion Ca++ dan Na+ serta hiperpolarisasi/hipersinkronisasi yang dimediasi oleh reseptor GABA atau kanal ion K+ 2. Fase propagasi. Dalam keadaan normal menyebaran depolarisasi akan di hambat oleh neuron-neuron inhibisi disekitarnya yang menyadakan hiperpolarisasi. Namun pada fase propaasi terjadi peningkatan K+ intrasel (yang mendepolarisasi neuron-neuron disekitarnya), akumulasi Ca++ pada ujung ahir pre sinaps(meningkatkan pelepasan neurotransmitor), serta menginduksi reseptor eksitasi NMDA dan meningkatkan ion Ca++ sehingga tidak terjadi inhibisi oleh neuron-neuron disekitarnya. Kemudian akan dilanjutkan dengan penyebaran dari korteks hingga spinal, sehingga dapat meningkatkan epilepsi umum/epilepsi sekunder. 1.2 MEKANISME KERJA OBAT ANTIEPILEPSI Pada prinsipnya, obat anti epilepsi bekerja untuk menghambat proses inihiasi dan penyebaran kejang, namun umumnya obat antiepilepsi lebih cenderung bersifat membatasi proses penyebaran kejang daripada mencegah proses inihiasi. Dengan secara umu ada 2 mekanisme kerja, yakni: peningkatan inhibisi (GABA-ergik) dan penurunan eksitasi yang kemudian memodifikasi konduksi ion: Na+ , Ca2+ , K+ dan Cl- atau aktivitas neuroranmitor, meliputi : 1. Inhibusi kanal Na+ pada membran sel akson Contoh : fenitoin dan karbamazepin (pada dosis terapi), fenobarbital dan acam valproat(dosis tinggi), lamotrigin, topiramat, zonisamid. 2. Inhibisi kalan Ca2+ tipe T pada neuron talamu (yang berperan sebagai pace-maker untuk membangkitkan cetusan listrik umum di korteks) Contoh: etosuksimid, asam valproat dan clonazepam. 3. Peningkatan inhibisi GABA a. Langsung pada klompleks GABA dan klompleks Cl-. Contoh: benzodiazepin, barbiturat. b. Menghambat degradasi GABA, yaitu dengan mempengaruhi re-uptake dan metabolisme GABA Contoh: tiagabin, vigabatrin, asam valproat, gabapentin. 4. Penurunan eksitasi glutamat, yakni melalui: a. Blok reseptor NMDA, misal lamotrigin b. Blok reseptor AMPA, misal fenobarbital, topiramat. 1.3 KADAR ANTIEPILEPSI DALAM PLASMA Penatapan kada entiepilepsi yang emrupakan kegiatan Theurapetic Drug Monitoring berperan penting dalan idividualisasi antiepilepsi, kaena berbagai faktor obat yang diminum menghasilkan kadaryang berbeda antar individu.perbedaan faktor genetik dan fisiologik akan mempengaruhi absorpsi, distribusi, biotranformasi maupun ekskresi obat. Pengukuran kadar obat akan membantu dokter untuk mengetahui/mendeteksi : 1. Kepatuah pasien 2. Apakah kada terapi sudah dicapai dengan dosis yang diberikan 3. Apakah peningkatan dosis masih dapat dilakukan pada bangkitan yang belum terkendali tanpa menimbulkan efek toksik 4. Besarnya dosis untuk penyesuaian bila terjadi interaksi obat, perubahan keadaan fifiologi maupun penyakit. Manfaat penetapan kadar epilepsi dalam darah pasien sudah jelas, yaitu 80% pasien dapat dikendalikan kejangnya dengan antiepilepsi yang tersedia saat ini, bila obat yang diberikan memberikan kadar terapi optima. Denganmemantau kadar antiepilepsi maka dapat diberikan dosis secara individual, agar efek toksis dan kegagalan terapi dapat dihindarkan. Fenition merupakan salah satu entiepilepsi yang kadarnya dalam darah sangat perlu dipantau. Pada dosis terapi, biotranformasi fenition mungkin sudah mengalami kejenuhan sehingga dengan perubahan dosis yang kecil dapat menimbulkan perubahan kadar yang drastis. Meskipu ndemikian, kadar terapi tidak boleh menjadi acuan keberhasilan terapi,. Monitoring kadar obat dapat memberi panduan penyesuaian dosis tetapi keputusan ahir tetap berdasarkan obsrvasi klinisnya. Jadi tidak perlu menigkatkan dosis yang ternyata dibawah dosis terapi bila terjadi serangan. 2. ANTIEPILEPSI Hingga kini ada 16 obat anti epilepsi danobat-obat tersebut digolongkan dalam 5 golongan kimiawi, yakni : hidantoin, barbiturat, oksazolidindion, suksimid dan asetil urea. Akhir-akhir ini karbamazepin dan asam valproat memegang peran penting dalam pengobatan epilepsi, karbamazepi; untuk kebangkitan parsial sederhana maupun kompleks, sedangkan asam valproat terutama untuk bangkitan lena maupun bangkitan kombinsai lena dengan bangkitan tonik=klonik. Obat antiepilepsi dan indikasinya dapat dilihat pada tabel 11-1 FARMAKOKENETIK OBAT ANTIEPILEPSI. Pada umunya sebagian obat antiepilepsi di metabolisme di hati, kecuali vigabatrin dan gabaventinyang di eliminasi oleh ekskresi ginjal. Fenitoin mengalami metabolisme hepar yang tersaturasi. Banyak obat antiepilepsi bekerja pada beberapa tempat. 2.1 GOLONGAN HIDANTOIN Dalam golongan hidantoin dikenal 3 senyawa antikonvulsi: fenitoin (dlfenilhidantoin), mefenitoin dan etotoin dengan fenitoin sebagai prototipe. Kinijuga telah tersedia fosfenitoin, yakni bentuk fenitoin yang lebih mudah terlarut dan digunakan untuk pengguna parental. Fenitoin yang semula obat utama untuk hampir semua jenis eppilepsi, kecuali bangkitan lena, sekarang telah bergeser oleh obat yang profil keamanannya lebih baik yaitu valproat dan lamotrigin. Adanya ggusfenil atau aromatik lainnya pada atom C5 penting untuk efek pengendalian bangkitan tonik-klonik; sedangkan gugus alkil bertalian dengan efek sedasi, sifat yang terdapat pada mefenitoin dan barbiturat, tetapi tidak pada fenitoin, dan hasil N-demetilasi oleh enzim mikrosom hati menghasilkan metabolit tidak aktif. FARMAKODINAMIKA Fenetoin berefek antikonvulsi tanpa menyebabkan dan dosis letal menimbulkan rigiditas deserebrsai. Sifat anti konvulsi fenitoin didasarkan pada penghambat penjalaran rangsangan dari fokus ke bagian otak lain. Efek stabilisasi membran sel oleh fenitoi juga terlihat pada saraf tepi dan membran sel lainnya yang juga mudah terpacu misalnya sel sistem konduksi di jantung. Fenitoin mempengaruhi berbagai sistem fisiologik; dalam hal inin khususnya konduktans Na+, K+, Ca2+ neuron potensial membran dan neurotransmitor neropinefrin, lamotrigin dan valproat. FARMAKOKINETIK Abropsi fenitoin yang diberikan secara per oral barlangsung lambat, sesekali tidak lengkap; 10% dari dosis oral diekskresi bersama tinja dalam bentuk utuh. Kadar puncak dalam plasma dicapai dalam 3-12 jam. Bila dosis muat (loading dose) perlu diberikan, 600-8—mg, dalam dosis terbagi dalam 8-12 jam, kadar efektif plasma akan dicapai dalam waktu 24 jam, pemberian fenitoin oleh albumin plasma kira-kira 90% dalam keadaan hipoalbuminea/uremia terjadi penurunan proteinplasma, kadar plasma fenitoin oral menuru, tetapi fenitoin bebas tidak jela menurun, sehingga dalam keadaan ini dosis fenitoin ditambah, maka toksisitas dapat terjadi.pada orang sehat, termasuk wanita hamil dan wanita yang memakai obat kontasepsi oral, fraksi bebas kira-kira 10%. Pada pasien apilepsifraksi bebas berkisar antara 5,8%-12,6%, fenitoin terikat kuat pada jaringan saraf sehingga kerjanya bertahan lebih lama, tetapi mula kerja lebih lama dibanding fenobarbital. Biotranformasi terutama berlangsung dengan cara hidroksilasi oleh enzim mikrosm hati. metabolit utamanya ialah deripat parahidroksifenil. Biotranformasi oleh enzim mikrosom hati sudah mengalami kejenuhan pada kadar terapi sehingga peninggian dosis fenitoin akan meningkatkan kadar fenitoin dalam serum tida proporsianal sehinggal dan menyebabkan intoksikasi. Oksidasi pada satu gugus fenil sudah menghilangkan efek antikonvulsinya. Sebagian besar metabolit fenitoin diekskresi bersama empedu kemudian mengalami reabropsi dan absorpsi dan biotranformasi lanjutandan diekskresi melalui ginjal. Diginjal metabolit utamanya mengalami sekresi oleh tubuli, sedangkan bentuk utuhnya mengalami reabsorpsi. INTERAKSI OBAT Kadar fenitoin dalam plasma akanmeninggi bila deberikan bersama kloramfenikol, disulfuram, INH, simetidin, dikumarol, dan beberapa sulfonamid tertentu karena obat-obat tersebut menghambat biotranformasi fenitoin. Sedangkan suolfisoksazol, fenilbutazon, salisilat dan asam valproat akan mempengaruhi ikatan protein plasma fenitoin sehingga meninggikan kadar obat bebas dalam plasma. Teofilin menurunkan kadar fenitoin bila diberikan bersamaan, diduga karen ateofilin meningkatkan biotranformasi fenitoin dan mengurangi absorpsinya. Interaksi fenitoin dengan fenobarbital dan karbamazepin kompleks. Fenitoin akan menurun kadarnya karena fenobarbital menginduksi enzim mikrosom hati, tetapi kadang-kadang fenitoin dapat meningkat akibat inhibisi kompetitif dalam metabolisme. Hal yang sama berlaku untuk kembinasi fenitoin dengan karbamazepin. Karena itu terapi kombinasi harus dilakuakn secara hati-hati sebaiknya di ikuti dengan pengukuran kadar obat dalam plasma. INTOKSIKASI DAN EFEK SAMPING Lihat tabel 11-4. Perhatia. Bila timbul gejala hepatotoksisitas berupa ikterus atau hepatitis, anemia megaloblastik (antara lain akibat defisiensi folat) atau kelainan darah jenis lain, pengobatan perlu dihentikan. Fenitoin bersifat terotogenik kemungkinan melahirkan bayi dengan cacat kongenital menigkat 3 kali, bila ibunya mendapat terapi fenitoin selama trimester pertama kehamilan. Cacat kongenital yang menonjol ialah sndroma fetal-hidantoin, yakni sumbing bibir, sumbing langitan, penyakit jantung kongenital, pertumbuhanlambat dan defisiensi mental. Pada kehamilan lanjut fenitoin menyebabkan abnormalitas tulang pada neonatus. Penggunaan fenitoin pada wanita hamil tetap diteruskan berdasarkan pertimbangan bahwa bangkitan epilepsi sendiri dapat menyebabkan cacat pada anak, sedang tidak semua ibu yang minum fenitoin mendapat anak cacat. INDIKASI Feitoin diindikasikan terutama untuk bangkitan tonik-klonik dan bangkitan parsial atau fokal. Banyak ahli penyakisaraf di Indonesia masih menyukai penggunaan fenobarbital karena karena fenitoin memiliki batas keamanan yang sempit; efek samping, efek toksik, sekalipun ringan, sifatnya cukup mengganggu terutama pada anak. Fenitoin juga bermanfaat pada bangkitan parsial komplek. Indikasi lain fennitoin ialah untuk neuralgia trigeminal dan aritmia jantung. SEDIAAN DAN POSOLOGI Fenitoin (difenihidan-toin) tersedia sebagai garam Na dalam bentuk kapsul 100 mg dan tablet kunyah 50 mg untuk penberianoral sedangkan sedaansuntuk 100 mg/ 2mL. Di damping itu juga tersedia bentuk sirup dengan takaran 125 mg/ 5 mL dan sirup untuk anak 30 mg/ 5 mL. Kini juga tersedia fenitoin lepas lambat dalam bentuk kapsul 200 mg dan 300 mg dan suntikan feosfenitoin 75 mg/mL yang dapat diberikan secara intramuskular ataupun intravena. Harus diperhatikan agar kadar dalam plasma optimal yaitu kisaran antara 10-20µg/mL. Kadar dibawahnya kurang efektif untuk pengendalian konvulsi sedangkan kadar lebih tinggi hampir slalu disertai gejala toksik. Pada kadar di atas 20 µg/mL dapat tibul nistagmus, kadar di atas 30 µg/mL menyebabkan ataksia dan kadar di atas 40 µg/mL disertai letargi. Dosis fenitoin slalu harus di sesuaikan untuk masing-masing individu, patokan kadar terapi antara 210-20 µg/mL bukan merupakan angka mutlak, karena beberapa pasien menunjukan efektivitas fenitoin yang baik pada kadar 8 µg/mL, sedangkan pasien lain, nistagmus sudah terjadipada kadar 15 µg/mL. Untuk pemberian oral, dosis awal untuk dewasa 300 mg, dilanjutkan degan dosis pemeliharaan antara 300-400 mg, maksimum 600 mg sehari. Anak diata 6 tahun dosis awal sama dengan dosis dewasa, sedangkan untuk anak dibawah 6 tahun dosis awal 1/3 dosis dewasa dosis pemeliharaan adalah 4-8 mg/kgBB sehari, maksimum 300 mg. Dosis awal dibagi dalam 2-3 kali pemberian. Dosis pemeliharaan dapat diberikan dosis tunggal harian tanpa mengurangi ektifitasnya karena masa paruh fenitoin cukup panjang tetapi pemberian dengan dosis terbagi akan menghasilkan fluktuasi kadar fenitoin dalam darah yang minimal. Pasien yang baru pertama kalimedapat fenitoin , tidak segera memperoleh efek, karena adanya tenggang waktu (time lag). Oleh karena itu terapi secara periodik umpamanya pada bangkitan yang berkaitan dengan haid, seyogyanya tidak menunggu sampai datangnya aura. Untuk mengganti terapi epilepsi dari fenobarbital menjadi fenitoin, penghentian fenobarbital juga harus berangsur-sngsur, sebab penghentian secara tiba-tiba dapat menyebabkan bangkitan berupa status epileptikus yang berbahaya. 2.2 GOLONGAN BARBITURAT Di samping sebagai hipnotik-sedatif, golongan barbiturat efektif sebagai obat antikonvulsi dan yang biasabya dugunakan adalah barbiturat kerja lama (long acting barbiturates). Di sini dibicarakan efek anti epilepsi prototip barbiturat yaitu fenobarbital dan firmidon yang struktur kimianya mirip dengan barbiturat. Sebagai antiepilepsi fenobarbital menekan letupan difokus epilepsi. Barbiturat menghambat tahap akhir oksidasi mitokondria sehingga mengurangi pembentukan fosfat bernergi tinggi. Senyawa fosfat ini perlu untuk sintesis neurotransmitor misalnya Ach dan untuk repolarisasi membran sel neuron setelah depolarisasi. FENOBARBITAL Fenobarbital asam 5,5-fenil-etil barbiturat merupakan senyawa organik pertama yang digunakan dalam pengobatan antikonvulsi. Kerjanyamembatasi penjalaran aktivitas dan menaikan ambang rangsang. Fenorbital masih merupakan obat antikonvulsi pilihan karena cukup efektif,murah. Efek sedatif dalam hal ini dianggap sebagai efek samping. Dapat diatasi dengan pemberian stimulan sentral tanpa mengurangi efek konvulsinya. Fenorbital merupakan obat pilihan utama untuk terapi kejang dan kejang demam pada anak. Dosis dewasa yang biasa yang biasa digunakan ialah dua kali 120-250 mg sehari. Dosis anak ialah 30-100 mg sehari. Untuk kejang demam yang berulang pada anak dapat diberikan dosis muat (loading dose)6-8 mg/kgBB dan ditambah dengan dosis pemeliharaan 3-4 mg/kgBB. Untuk mengendalikan epilepsidisarankan kadar plasma optimal, berkisar antara 10-40 µg/mL. Kadar plasma diatas 40 µg/mLsering disertai gejala toksik yang nyata. Penghentian pemberian fenobarbital harus secara bertahan guna mencegah kemungkinan meningkatnya frekuensi bangkitan kembali atau malahan bangkitan status epileptikus. Penggunaan fenobarbital menyebabkan berbagai efek samping seperti sedasi, psikosis akut dan agitasi sehingga yang lebih sering dipakai adalah turunan fenobarbital seperti metabarbital atau mefobarbital. Interaksi fenobarbital dengan obat lain umunya terjadi karena fenobarbital meningkatkan aktifitas enzim mikrosom hati. Kombinasi dengan asam valparoat akan menyebabkan kadar fenobarbital meningkat 40%. PRIMIDON Primidon 2-deoksifenobarbital bersifat antikonvulsi mirip fenobarbital. Primidon lebih efektif dari pada fenobital, terutama tertama untuk terapi kejang parsial dan kejang umum tonik klonik. Dulu primidon adalah obat pilihan utama untuk kejang parsial kompleks, tetapi kini, karbamazapin dan fenitoin ternyata lebih baik dari pada primidon. Potensi antikonvulsi lebih lemah sebab oksigenkarbonil bagian urea diganti dengan hidrogen primidon dalam badan sebagian mengalami oksidasi menjadi fenobarbital sebagian mengalami dekarbiksilasi oksidarif pada atom C2 menjadi fenilatil melonamid (FEMA) yang tetap aktif, Efek samping pada SSP berupa kantuk, ataksia, pusing, sakit kepala, dan mual. Efek samping ini biasanya tidak berbahaya dan menghialang dengan sendirinya walaupun pengobatan diteruskan. Kelainan kulit yang lebih jarang terjadi berupa ruam morbiliform, pitting edema. Selain itu dapat terjadi anoreksia, impotensi, dan aktifitas spikotik, terutama pada pasien epilepsi psikomotor. Tidak dilaporkan gangguan hati dan ginjal oleh primidon. Leukopemia dan anemia megaloblastik pernah dilaporkan. Hyperaktivitas dapat terjadi dan dapat dikuarangi dengan dosis awal rendah. Dosis dewasa dimulai dengan 3 kali 50 mg sehari; kemudian dinaikan sampai 0,75-1,5 g sehari untuk 3 kali pemberian. Primidon efektif untuk semua bentuk bangkitan atau epilepsi, kecuali bangkitan lena. Efeksinya baik untuk tonik klonik yang teralh refrakter terhadap terapi yang lazim, dan lebih efektif lagi dalam kombinasi dengan fenitoin. Untuk bangkitan parsial kompleks dan bangkitan akinetik minor (suatu varian bangkitan lena), primidon merupakan obat terpilih; sedangkan terhadap bangkitan lena sendiri efeknya ridak memuaskan. Fenitoin dilaporkan meningkatkan konversi primidon menjadi fenobarbital, sebaliknya Inh menghambat konversi primidon menjadi fenobarbital dan FEMA. 2.3 GOLONGAN OKSAZOLODINDION TRIMETADION Trimetadion (3,5,5 trimetiloksazolidin 2,4 dion), merupakan obat entiepilepsi tipe advence, namun setelah etosuksimid dipakai secara luas pada tahun 1960, trimetadion sudah jarang digunakan. 2.4 GOLONGAN SUKSINIMID Antiepilepsi golongan suksinimid yang digunakan di klinik adalah etosuksimid, metsuksimid, dan fensuksimid. Metsuksimid bersifat lebih toksis, etosiksimid paling efektif paling efektif bila dibandingkan dengan metsuksimid dan fensuksimid. Berdasarkan penelitian pada hewan, terungkap bahwa spektrum anti konvulsi etosuksimid sama dengan terimetadion. Sifat yang menonjol dair etosuksimud trimetadion ialah mencega bangkitan konvulsi pentilentetrazol. Etosuksimid, dengan sifat anti petilemtrazol terkuat, merupakan obat yang paling selektif terhadap bangkitan lena. ETOSUKSIMID Etosuksimid diaborpsi lengkap melaui saluran cerna. Setelah dosis tunggal oral, diperlukan waktu antara 1-7 jam untuk mencapai kadar puncak dalam plasma. Distribusi merata kesegala jaringan , dan kadar cairan seredrospinal sama dengan kadar plasma. Efek samping yang sering tibul ialah mual, sakit kepala, kantuk dan ruam kulit. Gejala yang lebih berat berupa agranulositosis dan pansitopenia. Efek samping ini dapat diatasi dengan menberikan dosis rendah pada awalnya dan meningkatkan dosis secara perlahan. Dibandingkan dengan trimetadion, etosuksimid lebih jarang menimbulkan diskrasia darah, dan nefrotoksisitas belum pernah dilaporkan; sehingga etosuksimid umunya lebih disukai dari pada trimetadion. Seperti trimetadion, pada pengobatan dengan etosuksimid dapat pula diperlukan pengobatan untuk mengatasi bangkitan tonik-klonik. Komponen bangkitan tonik-klonik dapat munculakibat pengobatan etosuksimid sehingga penobatan tambahan diperlukan. Etosuksimid merupakan obat terpilih untuk bangkitan lena tetapi tidak tersedia di Indonesia. Terhadap bangkitan lena pada anak, efektivitas etosuksimid sama dengan trimetadion; 50-70% pasien dapat dikendalikan bangkitnya. Obat ini juga efektif pada bangkitan mioklonik dan bangkitan akinetik. Etosuksimid tidak efektif untuk bangkitan parsial kompleks dan bangkitan tonik-klonik umum atau pasien kejang dengan kerusakan organik otak yang berat. 2.5 KARBAMAZEPIN Karbamazepin pertama-tama digunakan utnuk pengobatan terigeminal neuralgia, kemudian ternyata bahwa obat ini efektif terhadap bangkitan parsial kompleks dan bangkitan tonik-klonik. Saat ini, karbamazepin merupakan antiepilepsi untam diamerika serikat untuk mengatasi berbagai bangiktan lena. Selain mengurangi kejang, efeknya nyata pada perbaikan psikis yaitu perbaikan pkewaspadaan dan perasaan, sehingga dipakai juga untuk mengobati kelainan psikiatirik seperti maniabipolar. Perbaikan psikis diduga berdasarkan pengarunya terhadapa amigdala karena memberikanhasil yang sama dengan amidalatopi bilateral. Karbamazepin memperlihatkan efek analgesik selektif misalnya tabesdorsalis dan neuropati lainnya yang sukar di atasi analgesik biasa. Atas pertimbangan untung-rugi karbamazepin tidak dianjurkanutnuk mengatasi nyeri ringan yang dapat diatasi dengan analgesik biasa. Efek samping karbamazepin cukup sering terjadi. Seperempat dari jumlah pasien yang diobati mengalami efek samping. Efek samping yang terjadi detelah pemberian obat jangka lama berupa pusing, vertigo, ataksia, diplopia dan penglihatan kabur. Frekuansi bankitan dapat meningkat akibat dosis berlebih efek samping lainnya dapat berupa mual, muntah, diskrasia darah yangberat (anemia aplastik, agranulositosis) dan reaksi alergi berupa dermattis, eosinifilia, limpfadenopati, dan splenomegali. Steven johnson relatif sering dilaporkan terjadi dengan obat ini sehingga pasien harus diperingatkan agar segera kembali ke dokter bila timbul vesikeldikuli stelah minum obat ini. Umunya penghentian obat dan kortikosteroid dapat mengatasi efek samping ini. Gejala intoksikasi akut karbamazepin dapat berupa stupor atau koma, pasien iritabel kejang dan depresi napas. Efek samping jangka panjang berupa retensi air yang apat menjadi masalah bagi pasien usia lanjut dengan gangguan jantung. Pada hewan, obat ini dilaporkan bersipat teratogenik dan karsinogenik. Pada manusia kedua efek ini perlu diselidiki lebih lanjut. Karna potensinya untuk menimbulkan efek samping sangat luas, maka pada pengobatan dengan karbamazepin dianjurkan pemerikasaan ilai basal dari darah dan melakukan pemeriksaan ulang selama pengobatan. Karbamazepin menurunkan kadar asam valproat, fenobarbital dan fenitoin. Febarbital dan fenitoin dapat meningkatkan metabolisme karbamazepin, dan biotranformasi karbamazepin dapat dihambat oleh eritromisin. Konversi primidon menjadi fenobarbital ditingkatkan oleh karbamazepin, sedangkan pemberian karbamazepin bersama asam valproat akan menurunkan kadar asam valproat. FOSOLOGI Dosis anak dibawah 6 tahun, 100 mg sehari: 6-12 tahun 2 kali 100 mg sehari. Dosis dewasa : dosis awal 2 kali 200 mg sehari pertama, selanjutnya dosis ditingkatkan secara bertahap. Dosisi pemeliharaan berkisar antara 800-1200 mg sehari untuk dewasa atau 20-30 mg/kgBB untuk anak. Dengan dosis ini umunya tercapai dalam terapi dalam serum 6-8 µg/mL. 2.6 GOLONGAN BENZODIAZEPIN Disamping sebagai antiansietas, sebagian golongan obat bezodiazepin bermanfaat sebagai antikonvulsi, khususnya untuk epilepsi. Diazepan dapat dianggap sebagai prototip bezodiazepin. Khasiat bezodiazepin lebih nyat aterhadap konvulsi pentilentetrazol dari pada konvulsi ranjatan listrik maksimal. Diazepam IV merupakan obat terpilih untuk status epileptikus; dipihak lain peranan pemberian peroral dalam terapi epilepsi belum dapat di simpulkan secara konklusif. DIAZEPAM Diazepam terutama digunakan untuk terapi konvulsi rekuren, misalnya status epileptikus. Obat ini juga bermanfaat unutk terapi bengkitan parsial sederhana misalnya bangkitan klonik fokal dan hipsaritmia yang refrakter terhadap terapi lazim. diazepam Efektif pada bangkitan lena karena menekan 3 gelombang paku dan ombak yang terjadi dalam 1 detik. Untuk mengatasi bangkitan status epileptikus pada orang dewasa, disuntukan 0,2 mg/kgBB dengan kecepatan 5mg/penit diazepam IV secara lambat. Dosis ini dapat diulang seperlunya dengan tenggang waktu 15-20 menit sampai beberapa jam dosis maksimal 20-30 mg. Sdangkan pada anak-anak dapat diberikan diazepam intravena dengan dosis 0,15-0,3 mg/kgBB selama 2 menit dan dosis maksimal 5-10 mg. Diazepam dapat mengendalikan 80-90% pasien bangkitan rekuren. Pemberian per rektal dengan dosis 0,5 atau 1 mg/kgBB diazepam untuk bayi dan anak dibawah 11 tahun dapat menghasilkan kadar 500µg/mL dalam waktu 2-6 menit. Bagi anak yang lebih besar dan orang dewasa pemberian rektal tidak bermanfaat untuk mengatasi keadaan kejang akut, karena kadar puncak lambat tercapai dan kadar plasmanya rendah. Walaupun diazepam telah sering digunakan untuk mengatasi konvulsi rekuren, belum dapat dipastikan kelebihan manfaatnya dibandingkan obat lain, seperti barbiturat atau anestetik umum; untuk ini masih diperlukan suatu uji terkendali perbandingan efektivitas. Efek samping berat dan berbahaya dan menyertai penggunaan diazepam IV ialah obstruksi saluran napas oleh lidah, akibat relaksasi otot. Disamping ini dapat terjadi depresi nafas sampai henti nafas, hipotensi, henti jantung dan kantuk KLONAZEPAM Klonazepam merupakan benzodiazetin dengan masa kerja panjang. Penggunaanya tersenidri atau sebagai tambahan bersaam antiepilepsi lain, untuk terapi bangkitan mioklonik, bangkitan akinetik, dan spasme infantil. Klonazepam efektif untuk terapi tambahan semua tipe kejang, kecuali kejang klonik. Karena etosuksimid tidak tersedia di indonesia Klonazepam merupakan pilihan untuk terapi bangkitan lena. Manfat terhadap status epileptikus telah terbukti, tapi pilihan utama dalam hal ini masih tetap diazepam. Efek samping yang tersering ialah kantuk, ataksia dan gangguan kepribadian. Dosis awal 1,5, mg sehari, dibagi untuk 3 kali pembagian jika diperlukan dosis naikan 0,5-1 mg tiap 3 hari; tetapi tidak melebihi 20 mg sehari. Dosis sampai 10 tahun atau BB 30 kg, adalah 0,01-0,03 mg/kgBB sehari diberikan terbagi setiap 3 hari. Proses pemeliharaan yang lazim: 0,1-0,2 mg/kgBB sehari toleransi dapat terjadi terhadap efek antiepilepsinya, sehingga efeknya ilang walau pun diberikan dosis besar, biasanya terjadi setelah 1-6 bulan pengobatan. NITRAZEPAM Nitrazepam dapat di manfaatkan untuk mengendalikan hipsaripnia spasme infantil dan bangkitan mio klonik. Namun kurang efektif bila di bandingkan dengan klonazepam. Malahan ada yang bependapat nitrazepam paling efektif terhadap bangkitan mioklonik. Dosis yang biasa digunakan 1mg/kgBB sehari. Dengan dosis ini dapat dikendalikan 50% dari pasien spasme infantil. Nitrazepam secara spesifik bermanfaat untuk terapi jenis bangkitan tersebut di atas, ACTH atau prednison dan kortikosteroid lain tetapi hasilnya kurang memuaskan. Tetapi sebaliknya obat ini dapat mencetuskan ( triggered ) bangkitan yonik-klonik, sehingga diperlukan tambahan anti konpulsi lain. Bangkitan lena juga dapat bertambah berat bila diberikan nitrazepam. Selain pencetusan bangkitan tonik-klinik atau memberatnya bangkitan lena, efeksamping yang paling mengganggu adalah hipersekresi lendir saluran nafas. Gangguan terhadap SSP terutama berupa gejala letargi dan ataksia. 2.7. ASAM VALPROAT Valproat ( dipropilasetat, atau 2 propil pentanoat ) terutama untuk terapi epilepsi tonik-klinik umum, terutama yang primer dan kurang efektif terhadap epilepsi fokal. Kolerasi antara efektivitas dengan kadar di darah dan di jaringan oat asal buruk. Halini menimbulkan pemikiran apakah metaboliknya yang aktif. Valproat menyebabkan hiper polarisasi potensial istirahat membran neuron, akibat peningkatan daya konduksi membran untuk kalium.efek anti konvulsi valproat bersifat rumit a.l. didasarkan meningkatnya kadar asam gama aminokurdirat ( GABA ) didalam otak. Perberian valproat per oral cepa di absorpsi da kadar maksimal serum tercapai setelah 1-3 jam. Makanan menghambat absorpsinya dengan masa paruh 8-10 jam, kadaar darah setabil setelah 48 jam terapi. Jika diberikan dalam bentuk amida, depamida, kadar valproat dalam serum sepadan dengan pemberian dalam bentuk asam valproat, tetapi masa paruhnya lebih panjang yaitu 15 jam. Biotansformasi depamida menjadi valproay berlangsung in vivo, tetapi jika di campur dengan plasma in vitro perubahan tidak terjadi. Kira-kira 70% dari dosis valproat di ekresi di urine dalam 24 jam. Tokssisitas valproat berupa gangguan saluran cerna, sistem saraf, hati, ruam kulit, dan alopsia. Gangguan cerna berupa anoreksia, mual, dan muntah terjadi pada 16% kasus. Efek tehadap SSP berupa kantuk, ataksia, dan tremor, menhilang dengan penuruna dosis. Gangguan pada hati berupa peninggian aktivitas enzim-enzim hati, dan sesekali terjadi nekrosisi hati yang sering berakibat fatal. Kira-kira 60 kasus kematian telah dilaporkan akibat penggunaan obat ini. Dari suatu uji klinik terkendali, dosis vlproat 1200 mg sehari, hanya menyebabkan kantu,ataksia, dan mual selintas. Terlalu dini untuk mengatakan bahwa obat ini aman dipakai karena penggunaan masih terbatas. Valproat efektif tehadap epilepsi umum yakni bangkitan lena yang disertai oleh bangkitan tonik-klinik. Sedangkan terhadap epilepsi fokal lain efektivitas kurang mumuaskan. Terapi dimulai dengan dosis 3 kali 300 mg/hari; jika perlu, setelah 3 hari dosis di naikan menjadi 3 kali 400 mg/hari. Dosis harian lazim, berkisar 0,8-1,4 g. Dosis anak yang disarankan berkisar 20-30 mg/kgBB sehari. Asam valproat akan meningkatkan kadar fenobarbital sebanyak 40% karena terjadi penhambatan hidroksilasi fenobarbital, dapat menyebabkan stupor sampai koma. Sedangkan interaksinya dengan fenitoin terjadi melalui meklanisme yang lebih kompleks. Penitoin total dalam plasma akan turun, karena biotransformasi yang meningkat dan pergeseran fenitoin dari ikatan protein plasma, sedangkan fenitoin bebas dalam darah mungkin tidak dipengaruhi. Kombinasi asam valproat dengan klonazepam di hubungkan dengan timbullnya statusepileptikus bangkitan lena. 2.7 ANTIEPILEPSI LAIN FENASEMID Fenasemid merupakan senyawa turunan fenitoin ( 5-fenil-fenitoid ) mempunyai efektivitas yang rendah bila dibandingka dengan fenitoin. Fenasemid brsifat toksik berupa reaksi idiosimkrasi, hepattitis, nefritis, anemia aplastok; sehingga hanya dipakai untuk kejang parsial yang refrakter. PENGHAMBAT KARBONIIK ANHIDRASE. Asetazolamid, suatu penghambat karbinik anhidrase sebagai suatu diuretik akan menyebabkan asidosis ringan akibat kehilangan natrium dan kalium. Mekanisme kerja sebagai anti epilepsi tidak bergantung pada efek diuresis atau asidosis metabolik yang dapat ditimbulkan asetazolamin. Mekanisme kerja sebagai anti epilepsi mungkin bergantung pada efek asidosis metabolik ringan pada otak yang dapat ditimbulkan asetazelamid. Pada sel otak asetazolamid berefek mensetabilkan influks Na yang patologik, sefat yang menjadi dasar efek antikonvulsinya. Obat ini berguna untuk mengatasi bangkitan lena dan bangkitan toni-klonik yang bangkitannya berhubungan dengan siklus menstruasi. Efek asetazolamid bersifa sementara karena toleransi cepat terjadi. Dosis dewasa 5-15 mg/kgBB sehari sedangkan untuk anak; 12-25 mg/kgBB sehari. VIGABATRIN Merupakan inhibitor GABA amino transferase. Mekanisme kerjanya adalah melalui peningkatan efek GABA vigabatrin di absorpsi dengan cepat yakni 1-3 jam, dengan waktu paruh 6-8 jam, dan volume distribusi 0,8 L/kg tidak ada metabolit yang aktif dan di ekresikan di ginjal. Bersfat toksik sehingga penggunaannya terbatas untuk spasme infantil dan bangkitan farsial yang refrakter tehadap pengibatan lainnya. Dosis oral 500 mg 2 kali sehari, dan agar obat ini efektif, dibutuhkan dosis total hingga 2-3 g setiap harinya. Efeksamping vigabatrin mrupakan pusing, pertambahan berat badan, agitasi, sikosis dan yang oaling sering adalah berupa gangguan atau defek lapangan penglihatan. LAMOTRIGIN Pertama kali dikembangkan karena adanya antifolat dari obat anti kejang tertentu. Merupakan golongan fenil triazin dan inhibitor dihidrofolay reduktase mekanisme kerjanya adalah melalui inaktivasi kanal Na+, Ca+, dan mencegah pelepasan neurotransmiter glutamat dan aspartat. Lamotrigin di absorpsi sempurna 2,5 jam setelah pemberian oral. Volume distribusinya 1-1,4 L/kg. Hanya 55% yang terikat pada protein plasma. Lamotrigin dimetabolisme dengan glukoronidase menjadi 2-N-glukoronida dan di eksresikan melalui urine. Waktu paruhnya 24 jam. Pada pemberian monoterapi, digunakan untuk terapi bangkitan parsial dan dipakai sebagai terapi tambahan untuk pengobatab bangkitan lena dan bangkitan mioklonik. Efek samping lamotrigin antara lain berupaklir kemerahan ( terutama bila dikombinasikan dengan asam paltroat ),pusig, sakit kepala, diplopia, dan somnolen. Penggunaan lamotrigin pada anak-anak harus diwaspadai karena dapat terjadi deratitis yang mengancam jiwa, sehingga pemberian lamotrugin untuk anak-anak yang berusia kurang dari 12 tahun tidak di anjurkan. Lamotrigin mempunyai efek teratogenik, yakni akibat efek anti folat yang dimilikinya. Asam paltroat, dapat meningkatkan waktu paruh lamotrigin, sehingga pada pasien yang menggunakan asam valtroat, dosis lamotrigin haris diturunkan 25mg/hari. Lamotrigin juga meningkatkan dosis karbamazepin. GABA PENTIN Merupakan suatu analog GABA. Gaba pentin tidak bekerja pada reseptor GABA, tetepai berperan dalam metabolisme GABA. Waktu paruhnya pendek, yakni 5-8 jam. Tidak di metabolisme dantidak menginduksi enzim-enzim di hati dan tidak terikat pada protein plasma. Digunakan sebagai terapi tambahan untuk kejang parsial dan kejang umum tonik0klonik biasanya dibituhkan dalam dosis tinggi. Juga dipakai untuk mengobati nyeri neuripatik seperti neuralgia pasca herpes. Pemberian gaba pentin untuk anak kurang dari 12 tahun tidak di anjurkan dan pada pasien yang menderita gangguan fungsi ginjal, dosisnya harus disesuaikan. Dosis gaba pentin ( dewasa dan anak> 12 tahun ) adalah 900-1800 mg/hari. Efeksampingnya berupa ataksia, pusing, sakit kepala, somnolen, tremor. Belum ada penelitian tentang keamanan gaba pentin pada wanita hamil, menyusui, anak-anak dan usia lanjut. Tidak ada interaksi obat yang bermakna dengan gaba pentin, gaba pentin tidak mempengaruhi kadar obat abti epilepsi lainnya.
TOPIRAMAT
Merupakan turunan monosakarida yang sangat berbeda dengan sruktur anti konpulsan lainnya. Mekanisme kerjanya adalah melalui blok kanal Na+, inhibi efek GABA. Absorpsinya cukup cepat ( ± 2 jam ), waktu paruhnya 20-30 jam digunakan untuk terapi bangkitan sosial dan bangkitan umum tonik-klonik. Juga digunakan untuk sidroma Lennox-gestaut, sindroma west dan bangkitan lena. Dosis 200-600 mg/hari yang dimulai dengan dosis kecil dan ditingkatkan perlahan-lahan. Topiramat sering kali diberikan bersamaan dengan obat anti konpulsan lainnya.
TIAGABIN
Merupakan turunan asam nipekotik, suati inhibitor GABA sehingga meningkatkan kadar GABA dalam otak. Tiagabin banyak terikat oleh protein lasma. Waktu paruhnya 5-8 jam dan di metabolisme di hati melalui proses oksidasi CYP 3 A dan di eleminasi melalui urine dan feses. Dipakai sebagai terapi tambahan untuk bangkita parsial dan bangkitan umum tonik-klonik.dosis tiagabin : 16-56 mg/hariterbagi dalam 4 dosis. Efek samping tiagabi n meliputi gugup,pusing tremor, gangguan berpikir, depresi somnole, dan ataksia.
ZONISAMID
Merupakan turunan sulfanomida dan bekerja melalui blok kanal Na+ dan Ca2+ . hanya sedikit terikat pada protein plasma, waktu paruh 1-3 hari. Digunakan untuk terapi bangkitan parsial dan bangkitan umumtonik-klonik serta spasme infantil dan mioklonus. Dosis dewasa 100 mg/hari sampai dengan 600 mg/hari. Sedangkan dosin anak-anak 4 mh/hari sampai debgan 12 mg/hari. Efek samping zonisamed di antaranya adalah pusing dan gangguan kognitif.
LEVETIRASETAM
Merupakan analog dari pirasetam di indikasikan sebagai obat tambahan pada bangkitan parsial dan bangkitan tonik-klonik umum sekunder. Mekanisme kerjanya masih belum jelas, pada otak tikus obat ini terikat protein vesikel sinaps NAPZA. Absorpsi lengkap eliminasi 65% melalui ginjal, 24% sebagai metabolit.obat ini tidak merupakan substrat tidak menginduksi CYP sehingga jarang menimbulkan interaksi dengan obat antiepilepsi lainnya. Efek sampingnya berupa somonole, astenia, pusing.
3. PRINSIP PEMILIHAN OBAT PADA TERAPI EPILEPSI
Tujuan pokok terapi epilepsi adalah membebaskan pasien dari bangkitan epilepsi, tanpa menggunakan fungsi normal SSP agar pasien dapat menunaikan tugasnya tanpa gangguan. Terapi dapat dijalankan dengan berbagai cara, sebaiknya dengan mempertahankan pedoman berikut:
1) Melakukan pengobatan kausal kalau perlu dengan melakukan pembedahan; umpamanya pada tumor serebri.
2) Menghindari faktor pencetus suatu bangkitan, umpanya minum alkohol, emosi, kelelahan fisik maupun mental.
3) Penggunaan anti konvulsi/epilepsi
Secara diagnosis harus tepat, pilih obat anti epilepsi tunggal yang efektif yang paling sesuai untuk jenis bangkitannya. Pasien perlu berobat secara teratur. Pasien atau keluarganya sangat dianjurkan untuk membuat catatan mengenai waktu datangnya bangitan. Pemeriksaan neurologik disertai EEG peru dilakukan secara berkala. Disamping itu perlu berbagai pemeriksaan lain untuk mendeteksi timbulnya efek sedini mungkin yang dapat merugikan , antara lain pemeriksaan darah, kimia darah maupun kadar obat dalam darah. Dengan memperhatikan seua itu umumnya pasien dapat terbebas dari semua bangkitan, bahkan dapat tidak memerlukan obat atau dengan perkataan lain pasien dapat dinyatakan sembih. Kemungkinan ini lebih besar pada pasien usia muda.
Untuk mencapai hasil terapi yang optimal perlu diperhatikan hal berikut ini. Pengobatan awal harus dimulai denganobat tunggal. Obat perlu mulai dengan dosis kecil dan dinaikan secara bertahap samapai efek terapi tercapai atau timbul efek sampingyang tidak dapat di toleransi lagi oleh pasien. Interval penyesuaian dosis tergantung dari obat yang digunakan. Sebagai pengguanaan obat kedua sebagai pengganti, bila fasilitas labolatorium memungkinkan sebaiknya kadar obat dalam plasma diukur. Bila kadar obat sudah melebihi kadar terapi tetapi efek terapi belum dicapai atau efek toksik telah mucul maka penggunaan obat pengganti diharuskan obat pertama harus diturunkan secara bertahap untuk menghindarkan status epileptikus. Bila mana dianggap perlu terapi kombinasi masih dibenarkan. Kegagalan terapi epilepsi paling sering disebabkan oleh ketidak patuhan pasien. Dalam menangulangi epilepsi pasien perlu membuat catatan mengenai penyakitnya, kunjungan teratur pada awal pengobatan merupakan suatu keharusan untuk mendeteksi suatu efek samping maupun efek toksik yang biasanya terjadi pada awal terapi. Pada pengobatan jangka panjang perlu dilakukan pemeriksaan EEG ulangan maupun pemerikasaan neurologis. Pemilihan obat dalam terapi epilepsi berdasarkan pada bentuk bangkitan dan gambaran EEG. Sebaiknya dipilih obat pilahan utama yang sesuai dengan bentuk epilepsinya. Antiepilepsi dan efeksivitasnya belum mapan sebaiknya tidak digunakan dalam praktek umum. Tetapi diserahkan penggunaannya kepada para ahli, guna memastikan nilai manfaat yang sebenarnya.
Untuk mendapatkan efek terapi secepatnya, pada keadaan kejang yang hebat diberikan dosis awal yang tinggi. Tetapi pada umunya terapi dimulai dengan dosis yang rendah untuk menekan kejadian efek samping yang berkaitan dengan besarnya dosis.
Tidak jarang terjadi kegagalan terapi akibat :
1) Tidak teatnya diagnosis bentuk epilepsi
2) Tidak tepatnya pilihan obat dan dosis yang digunakan
3) Terlalu sering mengganti obat tanpa memberi waktu cukup untuk peralihan keadaan penyakit setelah tiap kali tercapai taraf mantap kadar darah dalam darah
4) Gagal memanfaatkan sepenuhnya kelebihan terapi kombinasi
5) Kurang memperhatikan aspek yang berkaitan dengan penyakit dan pengobatan
6) Ketidak patuhan pasien.
Fenitoin dan karbamazepin merupakan obat pilihan utama untuk terapi epilepsi, kecuali terhadap bangkitan lena, fenobarbital masih sering digunakan didasarkan pada batas keamanan obat yang lebar serta harga yang murah dan umunya tersedia dipuskesmas. Valproat semakin banyak digunakan karena efek sampingnya lebihringan kecuali hepatotoksisitasnya yang bersifat idiosinkratik. Obat yang relatif baru umunya memperlihatkan spektrum yang antiepilepsi lebih luas dan keterimaan yang tinggi tetapi kurang dapat diandalkan dibanding yang lama. Selain itu umumnya lebih mahal. Terhadap bangkitan tonik-klonik manfaat fenitoin sedikit melebihi fenobarbital 60-65 % dari pasien dapat dibebaskan dari bangkitannya.
Kombinasi bebrapa obat sesekali perlu dilakukan kombinasi yang paling disukai untuk bangkitan tonik-klonik adalah fenitoin dan fenobarbital yang masing-masing dapat diberikan dengan dosis penuh karena toksisitasnya berbeda. Gejala yang tidak teratasi oleh fonitoin dapat diatasai oleh fenobarbital antara lain aura, disritmia EEG fokal. Respon bangkitan fokal kortikal baik bentuk motorik maupun sensorik terhadap fenitoin umumnya sama seperti bangkitan tonik-klonik. Kombinasi ini juga dapat menimbulkan kerugian yaitu terjadinya interaksi obat yang membangkitan epilepsi tidak teratasi. Dalam keadaan ini pemantauan kadara obat dalalm darah diperlukan.
Indikasi penghentian obat bila bebas kejang selama 2-3 tahun dan aktifitas paroksimal EEG telah menghilang. Obat perlu dihentikan secara perlahan-lahan dalam waktu beberapa bulan.
Bangkitan fokus lobus temporalis bagian anterior, biasanya berbentuk bangkitan parsial kompleks atau suatu kompleks bangkitan psikik lainnya, dan bersfat lebih refrakter terhadap pengobatan. Fenitoin karbamazepin dan asam valproat yang sama efektif. Dimulai dengan obat tunggal bila gagal bisa dilakukan terapi kombinasi. Fenibarbital jarang sekali efektif. Pembedahan menyingkirkan ujuj (tips) anteriol lobus temporalis diperlukan pada beberapa pasien.
Untuk bangkitan lena etasuksimid adalah obat pilah utama (tetapi tidak tersedia di indonesia) untuk komponen bangkitan tonik-klonik dapat diberikan fenobarbital atau fenitoin. Asam valproat adalah obat untuk bangkitan lena yang disertai bangkitan umu tonik-klonik. Klonazepam juga diindikasikanuntuk gangguan ini.
Serangan diensefalik (bangkitan lena tidak khas dan hipsaritmia) berhasil di obati dengan terapi kombinasi fenitoin dan fenobarbital tetapi diperlukan dosis lebih tinggi. Untuk hipsaritmia yang refrakter dapat ditambahkan ACTH atau adrenokortikosteroid.
Pada status epileptikus diperlukan efek obat yang cepat diazepem merupakan obat pilahan utama fenobarbital juga sangat efektif di samping anestetik yang menguap atau depresan sentrallainnya. Dalam hal ini fenitoin kurang cepat memberikan efek sekalipun deberikan IV. Fenitoin digunakan setelah keadaan dapat dikuasai. Dan biasanya diberikan dosis tinggi serta pemberian jangka panjang.
Pada kejang nonepileptik, terapi terutama ditunjukan pada penyebabnya misalkan demam, infeksi dan gangguan metabolik.
Dua keadaan khusus yang perlu dikemukakan, terkait dengan kejang nonepileptik adalah :
1) Defisiensi piridoksin kongenital dengan kejang umum. Mungkin juga miklonik dan
2) Kejang sebagai gejala putus obat antara lain barbiturat, alkohol, sedatif tertentu lainnya. Untuk kejang akibat putus obat yang pada dasarnya merupakan gejala ketergantungan, substitusi dengan fenobarbital untuk kemudian dikurangi dosisnya secara bertahap dapat membantu mencegah timbulnya kejang. Efektifitas diazepam dalam hal ini masih perlu dikonfirmasikan lebih lanjut sedangkan fenitoin belum terbukti bermanfaat sekalipun cukup sering dugunakan.
KEJANG DEMAM
Kejang yang terjadi pada 2-4% anak usia 6 bulan – 5 tahun tanpa disertai kelainan neurologis bersifat umum dan singkat (<15 menit) terjadi bersamaan dengan demam umumnya hanya terjadi 1x 24 jam pengobatan profilaksis secara rutin tidak dianjurkan kecuali disertai gangguan berikut ini :
1) Gejala neurologik yang abnormal misalnya srebralpalsi, mental retedasi, mikrosefali
2) Bila kejang terakhir berlangsung lebih dari 15 menit atau disertai gejala neurologik
3) Bila ada kejang pada orang tuanya atau keluarganya
4) Anak yang gejala kejang yang rekuren
5) Bila anak dirawat untuk suatu kegawatan. Fenobarbital atau asam valproat merupakan obat yang tepat pemberian berlangsung 1-2 tahun setelah kejang terakhir. Profilaksis kejang demam lainnya hanya dianjurkan ialah pemberian diazepan per rektal sewaktu demam. Terapi profilaksis baik yang menggunakan diazepan intermiten, fenobarbital maupun ibuprofen tidak terbukti bermanfaat. Hanya 2-3% anak kejang demam akan menderita epilepsi.
Antikonvulsi (anti kejang) digunakan untuk mencegah dan mengobati bangkitan epilepsi ( epileticseizure) dan bangkitan non-epilepsi. Bromida, obat pertama yang digunakan untuk tereapi epilepsi telah ditinggalkan karena ditemukannya berbagai antiepilepsi baru yang lebih efektif. Fenobarbital diketahui mempunyai efek antikonvulsi spesifik. Tidak berkaitan langsung dengan efek hipnotiknya. Di indonesia fenorbital ternyata masih digunakan, walaupun diluar negri obat ini mulai banyak ditinggalkan. Fenitoin (definilhidantoin), sampai sampai saat ini masih tetap obat utama antiepilepsi, khususnya untuk bangkitan parsial dan bangkitan umum tonik-klonok. Disamping itu karbamazepin semakin banyak digunakan, karena dibandingkan dengan fenitoin efek sampingnya lebih sedikit dan lebih banyak digunakan untuk anak-anak tidak menyebabkan wajah kasar dan hipertrifi gusi. Pengaruhnya terhadap perubahan tingkah laku maupun kemampuan kognitif lebih kecil.
1.1 EPILEPSI
Epilesi adalah nama umum untuk sekelompok gangguan atau penyakit susunan saraf pusat yang timbul spontan dan berulang dengan episoda singkat (disebut bangkitan berulang atau recurrent seizure) dengan gejala utama kesadaran menurun sampai hilang, bangkitan ini biasanya disertai kejang, hiperaktivitas otonomik, gangguan sensorik atau psikik dan slalu disertai gambaran letupan EEG (abnormal dan eksesif). Untukepilepsi, gambaran EEG bersifat diagnostik. Berdasarkan gambaran EEG epilepsi dapat dinamakan disritmia serebral yang bersifat paroksismal.
Bangkitan epilepsi merupakan fenomena klinis yang berkaitan dengan letupan listrik atau depolarisasi abnormal yang eksesif, terjadi disuatu fokus dalam otak yang menyebabkan bangkitan paroksimal. Fokus ini merupakan neuron epileptik yangsensitif terhadap rangsangan yang disebut neuron epileptik. Neuron inilah yang menjadi sumber bangkitan epileptik.
Letupan depolarisasi dapat terjadi didaerah korteks. Penjalaran yang terbatas didaerah korteks akan menimbulkan bangkitan parsial misalnya epilepsi fokal jackson letupan depolarisasi tersebut dapat menjalar ke area yang lebih luas dan menimbulkan konvulsi umum(generalized epilepsy). Letupan depolarisasi diluar korteks motorik antara lain korteks sensorik, pusat subkortikal, menimbulkan k\gejala prokonvulsi antaralain adanya penghiduan bau wangi-wangian, gangguan paroksismal terhadap kesadaran/kejiwaan selanjutnya penjalaran kedaerah korteks motorik menyebabkan konvulsi. Berdasarkan tempat asal letupan depolarisasi, jeis bangkitan dan penjalaran depolarisasi tersebut, dikenal berbagai bentuk epilepsi.
KLASIFIKASI BANGKITAN EPILEPSI
Pemilihan obat untuk terapi masing-masing bentuk epilepsi tergantung dari bentuk bangkitan epilepsi secara klinis dan kelainan EEGnya. Tidak ada satupun kebangkitan epilepsi yang dapat memuaskan dan diterima oleh semua ahli penyakit saraf. Klasifikasi epilepsi secara internasional tidak membantu sebagai pedoman untuk pembahasan obat anti epilepsi. Untuk maksud ini digunakan klasifikasi yang lazim digunakan di klinik dan berkaitan erat dengan efektivitas obat epilepsi. Pada dasarnya, epilepsi dapat dibagi menjadi 3 golongan yaitu :
I. Bangkitan umum pimer (epilepsi umum) terdiri dari
1. Bangkitan tonik-klonik (epilepsi grand small)
2. Bangkitan lena (epilepsi petit mal atau absense)
3. Bangkitan lena yang tidak khas (atpycal absense), bangkitan tonik, bangkitan infantil (spasme enfantil)
II. Bangkitan parsial atau fokal atau lokal ( epilepsi parsial atau lokal)
1. Banhkitan parsial sederhana
a. Berasal dari lobus motor frontal (tonik,klonik,tonik-klonik,jacsonian’s)
b. Berasal dari somatosensoris (visual,auditorik,olfaktorius, gustatorius, vertiginosa)
c. Autonom
d. Psikis murni
2. Bangkitan parsial kompleks, misalnya epilepsi psikomotor (epilepsi lobus temporali)
3. Bangkitan parsial yang berkembang menjadi bangkitan umum.
III. Bangkitan lain-lain( tidak temasuk bangkitan I dan II). Akan akan dibahas juga tentang kejang demam status epileptikus.
Bangkitan umum tonik-klonik (grand-mal)
Merupakan jenis bangkitan yang paling dramatis, terjadi pada 10% epilepsi, terdiri dari 3 fase : fase fase tonik, fase klonik dan fase kejang. Terapi sama dengan terapi pada bangkitan parsial
Bangkitan lena (petit-mal)/absense
Bangkitan ena terjadi secara mendadak danjuga hilang secara mendadak (10-15 detik). Manifestasi klinis: berupa kesadaranmenurun sementara namun kendali atas postur tubuh masih baik (pasien tidak jatuh) biasanya disertai automatisme (gerakan-gerakan berulang) maka berkedip gerakan-gerakan ekstremitas berulang, gerakan mengunyah. Terjadi sejak masa kanak-kanan (4-8 tahun). Remisi spontan 60-70% pasienpada masa remaja. Seringali disertai oleh bangkitan umu sekunder.
Bangkitan lena atipikal
Manisfestasi kliniknya berupa perubahan postural terjadi lebih langbat dan lebih lama, biasanya disertai retardasi mental. Lebih refrakter terhadap terapi.
Bangkitran mioklonik (bangkitan klonik)
Barupa bangkitan oto sebagian/seluruh tubuh yang terjadi secara cepat dan mendadak. Mioklonik dapat terlihat pada berbagai jenis bangkitan seperti bangkitan umum tonik=klonik, bangkitanparsial, bangkitan umum tipe abscense dan spasme infantil.
Bangkitan atonik
Klinis: tiba-tiba kehilangan tonus oto postura sehingga seringkali jatuh tiba-tiba, sering terjadi pada masa kana-kana.
Spasme infantil
Terjadi pada usia 4-8 bulan. Manifestasi kliniknya berupa kontraksi leher, batang tubuh dan ekstremitas yang simetri bilateral; ada fragmentasi serangan kejang/terputus. Faktor pencetus: infeksi kerikterus, tbc, hiperglikemia, hipoglikemia, kelainan metabolisme. Sebagian besar tidak responsif terhadap terapi, dan retardasi mental tidak dapat dicega dengan terapi.
Bangkitan parsial sederhana
Dapat menyebabkan gejala-gejala motorik, sensori, otonom dan serebris tergantung korteks serebri yang aktivasi, namun kedaran tidak terganggu; penyebaran cetusanlistrik abnormal minimal, pasienmasih sadar.
Bangkitan parsial komplek (epilepsi lobus temporali)
Penyebaran cetusan listrik yang abnormal lebih banya. Biasanya terjadi di lobus terporal karena lobus ini rentan terhadap hipoksia/infeksi. Klini: ada tanda peringatan/”aura” yang disertai oleh perubahan kesadaran; diikuti oleh automatisme, yakni gerakan automatis yang tidak disadari karena menjilat bibir, menelan, menggaruk, berjalan, yang biasanya berlangsung selama 30-120 detik. Kemudian biasanya pasien kembali normal yang disertai kelelahan selama beberapa jam.
Bangkitan parsial yang berkembang menjadi bangkitan umum
Biasanya terjadi pada bangkitan parsial sederhana
Bangkitanlainnya
Kejang demam pada neonatus
Adalah kejang pada anak usia 6 bulan sampai 5 tahun tanpa disertai kalainan neurologis, bersifat umum dan singkat (<15menit), terjadi bersamaan dengan demam, hanya terjadi 1x dalam waktu 24 jam. Anak-anak dengan infeksi susunan saraf pusat atau kejang tanpa demam sebelumnya tidak dapat disebut menderita kejang demam. Status epileptikus Yaitu suatu bangkitan yang terjadi berulang-ulang. Pasien belum sadar setelah episode pertama, serangan berikutnya sudah dimulai. Merupakan suatukegawat daruratan. Ada berbagai jenis status epileptikus, tapi yang sering terjadi adalah jenis epileptikus umum, tonik-klonik (grand mal). Dapat disebabkanoleh penghentian terapi yang mendadak, terapi yang tidak memadai, penyakit-penyakit dalam otak (ensenfalitis, tumor dalam otak kelainan serebrovaskular), keracunan alkohol, kehamilan. Mekanisme terjadinya bangkitan epilepsi Konsep terjadinya epilepsi telah dikemukakan satu abad yang lalu oleh John Hughlings Jackson, bapak epilepso modern, pada fokus epilepsi di kertek serebri terjadi letupan yang timbul kadang-kadang, secara tiba-tiba, berlebihan dan cepat; letupan ini menjadi bangkitan umu bila neuron normal disekitarnya terkena pengaruh letupan tesebut. Konsep ini tetap dianut dengan beberapa perubahankecil. Adanya letupan depolarisasi abnormal yang mejadi dasar diagnosis diferensial epilepsi memang dapat dibuktikan. Mekanisme dasar terjadinya bangkitan umum primer adalah karena adanya cetusan listrik di fokal korteks. Cetusan listrik tersebut akan melampaui ambang inbihisi neuron disekitarnya, kemudian menyebar melalui sinaps kortikol-kortikal. Tidak ada gejala klinis yang tampak, abnormalitas EEG tetap terekan pada periode antar kejang. Kemudian cetusan korteks tersebut menyebar ke korteks kontralateralmelalui jalur hemisfer dan jalur nukleus subkorteks. Gejala klinis, tergantung bagian otak yang tereksitasi misalnya salivasi, idriasis, takikardi. Aktifitas subkortek akan diteruskan kembali ke korteks asalnya sehingga akan meningkatkan aktivitas aksitasi dan terjadi penyebaran cetusanlistrik melalui neuron-neuron spinal melalui jalur kortikospinal dan retikulospinal sehingga menimbulkan kejang tonik-klonik umum. Secara klinis terjadi fase tonik-klonik berulang kali dan ahirnya timbul “kelelahan” neuron pada fokusi epilepsi dan menimbulkan paralisis dan menimbulkan pacaepilepsi. Sedangkan mekanisme dasar terjadinya bangkitan parsial meliputi 2 fase, yakni fase inisiasi dan fase propagasi. 1. Fase inihiasi terjadi atas letupan potensial aksi frekuensi tinggi yang mengakibatkan ion Ca++ dan Na+ serta hiperpolarisasi/hipersinkronisasi yang dimediasi oleh reseptor GABA atau kanal ion K+ 2. Fase propagasi. Dalam keadaan normal menyebaran depolarisasi akan di hambat oleh neuron-neuron inhibisi disekitarnya yang menyadakan hiperpolarisasi. Namun pada fase propaasi terjadi peningkatan K+ intrasel (yang mendepolarisasi neuron-neuron disekitarnya), akumulasi Ca++ pada ujung ahir pre sinaps(meningkatkan pelepasan neurotransmitor), serta menginduksi reseptor eksitasi NMDA dan meningkatkan ion Ca++ sehingga tidak terjadi inhibisi oleh neuron-neuron disekitarnya. Kemudian akan dilanjutkan dengan penyebaran dari korteks hingga spinal, sehingga dapat meningkatkan epilepsi umum/epilepsi sekunder. 1.2 MEKANISME KERJA OBAT ANTIEPILEPSI Pada prinsipnya, obat anti epilepsi bekerja untuk menghambat proses inihiasi dan penyebaran kejang, namun umumnya obat antiepilepsi lebih cenderung bersifat membatasi proses penyebaran kejang daripada mencegah proses inihiasi. Dengan secara umu ada 2 mekanisme kerja, yakni: peningkatan inhibisi (GABA-ergik) dan penurunan eksitasi yang kemudian memodifikasi konduksi ion: Na+ , Ca2+ , K+ dan Cl- atau aktivitas neuroranmitor, meliputi : 1. Inhibusi kanal Na+ pada membran sel akson Contoh : fenitoin dan karbamazepin (pada dosis terapi), fenobarbital dan acam valproat(dosis tinggi), lamotrigin, topiramat, zonisamid. 2. Inhibisi kalan Ca2+ tipe T pada neuron talamu (yang berperan sebagai pace-maker untuk membangkitkan cetusan listrik umum di korteks) Contoh: etosuksimid, asam valproat dan clonazepam. 3. Peningkatan inhibisi GABA a. Langsung pada klompleks GABA dan klompleks Cl-. Contoh: benzodiazepin, barbiturat. b. Menghambat degradasi GABA, yaitu dengan mempengaruhi re-uptake dan metabolisme GABA Contoh: tiagabin, vigabatrin, asam valproat, gabapentin. 4. Penurunan eksitasi glutamat, yakni melalui: a. Blok reseptor NMDA, misal lamotrigin b. Blok reseptor AMPA, misal fenobarbital, topiramat. 1.3 KADAR ANTIEPILEPSI DALAM PLASMA Penatapan kada entiepilepsi yang emrupakan kegiatan Theurapetic Drug Monitoring berperan penting dalan idividualisasi antiepilepsi, kaena berbagai faktor obat yang diminum menghasilkan kadaryang berbeda antar individu.perbedaan faktor genetik dan fisiologik akan mempengaruhi absorpsi, distribusi, biotranformasi maupun ekskresi obat. Pengukuran kadar obat akan membantu dokter untuk mengetahui/mendeteksi : 1. Kepatuah pasien 2. Apakah kada terapi sudah dicapai dengan dosis yang diberikan 3. Apakah peningkatan dosis masih dapat dilakukan pada bangkitan yang belum terkendali tanpa menimbulkan efek toksik 4. Besarnya dosis untuk penyesuaian bila terjadi interaksi obat, perubahan keadaan fifiologi maupun penyakit. Manfaat penetapan kadar epilepsi dalam darah pasien sudah jelas, yaitu 80% pasien dapat dikendalikan kejangnya dengan antiepilepsi yang tersedia saat ini, bila obat yang diberikan memberikan kadar terapi optima. Denganmemantau kadar antiepilepsi maka dapat diberikan dosis secara individual, agar efek toksis dan kegagalan terapi dapat dihindarkan. Fenition merupakan salah satu entiepilepsi yang kadarnya dalam darah sangat perlu dipantau. Pada dosis terapi, biotranformasi fenition mungkin sudah mengalami kejenuhan sehingga dengan perubahan dosis yang kecil dapat menimbulkan perubahan kadar yang drastis. Meskipu ndemikian, kadar terapi tidak boleh menjadi acuan keberhasilan terapi,. Monitoring kadar obat dapat memberi panduan penyesuaian dosis tetapi keputusan ahir tetap berdasarkan obsrvasi klinisnya. Jadi tidak perlu menigkatkan dosis yang ternyata dibawah dosis terapi bila terjadi serangan. 2. ANTIEPILEPSI Hingga kini ada 16 obat anti epilepsi danobat-obat tersebut digolongkan dalam 5 golongan kimiawi, yakni : hidantoin, barbiturat, oksazolidindion, suksimid dan asetil urea. Akhir-akhir ini karbamazepin dan asam valproat memegang peran penting dalam pengobatan epilepsi, karbamazepi; untuk kebangkitan parsial sederhana maupun kompleks, sedangkan asam valproat terutama untuk bangkitan lena maupun bangkitan kombinsai lena dengan bangkitan tonik=klonik. Obat antiepilepsi dan indikasinya dapat dilihat pada tabel 11-1 FARMAKOKENETIK OBAT ANTIEPILEPSI. Pada umunya sebagian obat antiepilepsi di metabolisme di hati, kecuali vigabatrin dan gabaventinyang di eliminasi oleh ekskresi ginjal. Fenitoin mengalami metabolisme hepar yang tersaturasi. Banyak obat antiepilepsi bekerja pada beberapa tempat. 2.1 GOLONGAN HIDANTOIN Dalam golongan hidantoin dikenal 3 senyawa antikonvulsi: fenitoin (dlfenilhidantoin), mefenitoin dan etotoin dengan fenitoin sebagai prototipe. Kinijuga telah tersedia fosfenitoin, yakni bentuk fenitoin yang lebih mudah terlarut dan digunakan untuk pengguna parental. Fenitoin yang semula obat utama untuk hampir semua jenis eppilepsi, kecuali bangkitan lena, sekarang telah bergeser oleh obat yang profil keamanannya lebih baik yaitu valproat dan lamotrigin. Adanya ggusfenil atau aromatik lainnya pada atom C5 penting untuk efek pengendalian bangkitan tonik-klonik; sedangkan gugus alkil bertalian dengan efek sedasi, sifat yang terdapat pada mefenitoin dan barbiturat, tetapi tidak pada fenitoin, dan hasil N-demetilasi oleh enzim mikrosom hati menghasilkan metabolit tidak aktif. FARMAKODINAMIKA Fenetoin berefek antikonvulsi tanpa menyebabkan dan dosis letal menimbulkan rigiditas deserebrsai. Sifat anti konvulsi fenitoin didasarkan pada penghambat penjalaran rangsangan dari fokus ke bagian otak lain. Efek stabilisasi membran sel oleh fenitoi juga terlihat pada saraf tepi dan membran sel lainnya yang juga mudah terpacu misalnya sel sistem konduksi di jantung. Fenitoin mempengaruhi berbagai sistem fisiologik; dalam hal inin khususnya konduktans Na+, K+, Ca2+ neuron potensial membran dan neurotransmitor neropinefrin, lamotrigin dan valproat. FARMAKOKINETIK Abropsi fenitoin yang diberikan secara per oral barlangsung lambat, sesekali tidak lengkap; 10% dari dosis oral diekskresi bersama tinja dalam bentuk utuh. Kadar puncak dalam plasma dicapai dalam 3-12 jam. Bila dosis muat (loading dose) perlu diberikan, 600-8—mg, dalam dosis terbagi dalam 8-12 jam, kadar efektif plasma akan dicapai dalam waktu 24 jam, pemberian fenitoin oleh albumin plasma kira-kira 90% dalam keadaan hipoalbuminea/uremia terjadi penurunan proteinplasma, kadar plasma fenitoin oral menuru, tetapi fenitoin bebas tidak jela menurun, sehingga dalam keadaan ini dosis fenitoin ditambah, maka toksisitas dapat terjadi.pada orang sehat, termasuk wanita hamil dan wanita yang memakai obat kontasepsi oral, fraksi bebas kira-kira 10%. Pada pasien apilepsifraksi bebas berkisar antara 5,8%-12,6%, fenitoin terikat kuat pada jaringan saraf sehingga kerjanya bertahan lebih lama, tetapi mula kerja lebih lama dibanding fenobarbital. Biotranformasi terutama berlangsung dengan cara hidroksilasi oleh enzim mikrosm hati. metabolit utamanya ialah deripat parahidroksifenil. Biotranformasi oleh enzim mikrosom hati sudah mengalami kejenuhan pada kadar terapi sehingga peninggian dosis fenitoin akan meningkatkan kadar fenitoin dalam serum tida proporsianal sehinggal dan menyebabkan intoksikasi. Oksidasi pada satu gugus fenil sudah menghilangkan efek antikonvulsinya. Sebagian besar metabolit fenitoin diekskresi bersama empedu kemudian mengalami reabropsi dan absorpsi dan biotranformasi lanjutandan diekskresi melalui ginjal. Diginjal metabolit utamanya mengalami sekresi oleh tubuli, sedangkan bentuk utuhnya mengalami reabsorpsi. INTERAKSI OBAT Kadar fenitoin dalam plasma akanmeninggi bila deberikan bersama kloramfenikol, disulfuram, INH, simetidin, dikumarol, dan beberapa sulfonamid tertentu karena obat-obat tersebut menghambat biotranformasi fenitoin. Sedangkan suolfisoksazol, fenilbutazon, salisilat dan asam valproat akan mempengaruhi ikatan protein plasma fenitoin sehingga meninggikan kadar obat bebas dalam plasma. Teofilin menurunkan kadar fenitoin bila diberikan bersamaan, diduga karen ateofilin meningkatkan biotranformasi fenitoin dan mengurangi absorpsinya. Interaksi fenitoin dengan fenobarbital dan karbamazepin kompleks. Fenitoin akan menurun kadarnya karena fenobarbital menginduksi enzim mikrosom hati, tetapi kadang-kadang fenitoin dapat meningkat akibat inhibisi kompetitif dalam metabolisme. Hal yang sama berlaku untuk kembinasi fenitoin dengan karbamazepin. Karena itu terapi kombinasi harus dilakuakn secara hati-hati sebaiknya di ikuti dengan pengukuran kadar obat dalam plasma. INTOKSIKASI DAN EFEK SAMPING Lihat tabel 11-4. Perhatia. Bila timbul gejala hepatotoksisitas berupa ikterus atau hepatitis, anemia megaloblastik (antara lain akibat defisiensi folat) atau kelainan darah jenis lain, pengobatan perlu dihentikan. Fenitoin bersifat terotogenik kemungkinan melahirkan bayi dengan cacat kongenital menigkat 3 kali, bila ibunya mendapat terapi fenitoin selama trimester pertama kehamilan. Cacat kongenital yang menonjol ialah sndroma fetal-hidantoin, yakni sumbing bibir, sumbing langitan, penyakit jantung kongenital, pertumbuhanlambat dan defisiensi mental. Pada kehamilan lanjut fenitoin menyebabkan abnormalitas tulang pada neonatus. Penggunaan fenitoin pada wanita hamil tetap diteruskan berdasarkan pertimbangan bahwa bangkitan epilepsi sendiri dapat menyebabkan cacat pada anak, sedang tidak semua ibu yang minum fenitoin mendapat anak cacat. INDIKASI Feitoin diindikasikan terutama untuk bangkitan tonik-klonik dan bangkitan parsial atau fokal. Banyak ahli penyakisaraf di Indonesia masih menyukai penggunaan fenobarbital karena karena fenitoin memiliki batas keamanan yang sempit; efek samping, efek toksik, sekalipun ringan, sifatnya cukup mengganggu terutama pada anak. Fenitoin juga bermanfaat pada bangkitan parsial komplek. Indikasi lain fennitoin ialah untuk neuralgia trigeminal dan aritmia jantung. SEDIAAN DAN POSOLOGI Fenitoin (difenihidan-toin) tersedia sebagai garam Na dalam bentuk kapsul 100 mg dan tablet kunyah 50 mg untuk penberianoral sedangkan sedaansuntuk 100 mg/ 2mL. Di damping itu juga tersedia bentuk sirup dengan takaran 125 mg/ 5 mL dan sirup untuk anak 30 mg/ 5 mL. Kini juga tersedia fenitoin lepas lambat dalam bentuk kapsul 200 mg dan 300 mg dan suntikan feosfenitoin 75 mg/mL yang dapat diberikan secara intramuskular ataupun intravena. Harus diperhatikan agar kadar dalam plasma optimal yaitu kisaran antara 10-20µg/mL. Kadar dibawahnya kurang efektif untuk pengendalian konvulsi sedangkan kadar lebih tinggi hampir slalu disertai gejala toksik. Pada kadar di atas 20 µg/mL dapat tibul nistagmus, kadar di atas 30 µg/mL menyebabkan ataksia dan kadar di atas 40 µg/mL disertai letargi. Dosis fenitoin slalu harus di sesuaikan untuk masing-masing individu, patokan kadar terapi antara 210-20 µg/mL bukan merupakan angka mutlak, karena beberapa pasien menunjukan efektivitas fenitoin yang baik pada kadar 8 µg/mL, sedangkan pasien lain, nistagmus sudah terjadipada kadar 15 µg/mL. Untuk pemberian oral, dosis awal untuk dewasa 300 mg, dilanjutkan degan dosis pemeliharaan antara 300-400 mg, maksimum 600 mg sehari. Anak diata 6 tahun dosis awal sama dengan dosis dewasa, sedangkan untuk anak dibawah 6 tahun dosis awal 1/3 dosis dewasa dosis pemeliharaan adalah 4-8 mg/kgBB sehari, maksimum 300 mg. Dosis awal dibagi dalam 2-3 kali pemberian. Dosis pemeliharaan dapat diberikan dosis tunggal harian tanpa mengurangi ektifitasnya karena masa paruh fenitoin cukup panjang tetapi pemberian dengan dosis terbagi akan menghasilkan fluktuasi kadar fenitoin dalam darah yang minimal. Pasien yang baru pertama kalimedapat fenitoin , tidak segera memperoleh efek, karena adanya tenggang waktu (time lag). Oleh karena itu terapi secara periodik umpamanya pada bangkitan yang berkaitan dengan haid, seyogyanya tidak menunggu sampai datangnya aura. Untuk mengganti terapi epilepsi dari fenobarbital menjadi fenitoin, penghentian fenobarbital juga harus berangsur-sngsur, sebab penghentian secara tiba-tiba dapat menyebabkan bangkitan berupa status epileptikus yang berbahaya. 2.2 GOLONGAN BARBITURAT Di samping sebagai hipnotik-sedatif, golongan barbiturat efektif sebagai obat antikonvulsi dan yang biasabya dugunakan adalah barbiturat kerja lama (long acting barbiturates). Di sini dibicarakan efek anti epilepsi prototip barbiturat yaitu fenobarbital dan firmidon yang struktur kimianya mirip dengan barbiturat. Sebagai antiepilepsi fenobarbital menekan letupan difokus epilepsi. Barbiturat menghambat tahap akhir oksidasi mitokondria sehingga mengurangi pembentukan fosfat bernergi tinggi. Senyawa fosfat ini perlu untuk sintesis neurotransmitor misalnya Ach dan untuk repolarisasi membran sel neuron setelah depolarisasi. FENOBARBITAL Fenobarbital asam 5,5-fenil-etil barbiturat merupakan senyawa organik pertama yang digunakan dalam pengobatan antikonvulsi. Kerjanyamembatasi penjalaran aktivitas dan menaikan ambang rangsang. Fenorbital masih merupakan obat antikonvulsi pilihan karena cukup efektif,murah. Efek sedatif dalam hal ini dianggap sebagai efek samping. Dapat diatasi dengan pemberian stimulan sentral tanpa mengurangi efek konvulsinya. Fenorbital merupakan obat pilihan utama untuk terapi kejang dan kejang demam pada anak. Dosis dewasa yang biasa yang biasa digunakan ialah dua kali 120-250 mg sehari. Dosis anak ialah 30-100 mg sehari. Untuk kejang demam yang berulang pada anak dapat diberikan dosis muat (loading dose)6-8 mg/kgBB dan ditambah dengan dosis pemeliharaan 3-4 mg/kgBB. Untuk mengendalikan epilepsidisarankan kadar plasma optimal, berkisar antara 10-40 µg/mL. Kadar plasma diatas 40 µg/mLsering disertai gejala toksik yang nyata. Penghentian pemberian fenobarbital harus secara bertahan guna mencegah kemungkinan meningkatnya frekuensi bangkitan kembali atau malahan bangkitan status epileptikus. Penggunaan fenobarbital menyebabkan berbagai efek samping seperti sedasi, psikosis akut dan agitasi sehingga yang lebih sering dipakai adalah turunan fenobarbital seperti metabarbital atau mefobarbital. Interaksi fenobarbital dengan obat lain umunya terjadi karena fenobarbital meningkatkan aktifitas enzim mikrosom hati. Kombinasi dengan asam valparoat akan menyebabkan kadar fenobarbital meningkat 40%. PRIMIDON Primidon 2-deoksifenobarbital bersifat antikonvulsi mirip fenobarbital. Primidon lebih efektif dari pada fenobital, terutama tertama untuk terapi kejang parsial dan kejang umum tonik klonik. Dulu primidon adalah obat pilihan utama untuk kejang parsial kompleks, tetapi kini, karbamazapin dan fenitoin ternyata lebih baik dari pada primidon. Potensi antikonvulsi lebih lemah sebab oksigenkarbonil bagian urea diganti dengan hidrogen primidon dalam badan sebagian mengalami oksidasi menjadi fenobarbital sebagian mengalami dekarbiksilasi oksidarif pada atom C2 menjadi fenilatil melonamid (FEMA) yang tetap aktif, Efek samping pada SSP berupa kantuk, ataksia, pusing, sakit kepala, dan mual. Efek samping ini biasanya tidak berbahaya dan menghialang dengan sendirinya walaupun pengobatan diteruskan. Kelainan kulit yang lebih jarang terjadi berupa ruam morbiliform, pitting edema. Selain itu dapat terjadi anoreksia, impotensi, dan aktifitas spikotik, terutama pada pasien epilepsi psikomotor. Tidak dilaporkan gangguan hati dan ginjal oleh primidon. Leukopemia dan anemia megaloblastik pernah dilaporkan. Hyperaktivitas dapat terjadi dan dapat dikuarangi dengan dosis awal rendah. Dosis dewasa dimulai dengan 3 kali 50 mg sehari; kemudian dinaikan sampai 0,75-1,5 g sehari untuk 3 kali pemberian. Primidon efektif untuk semua bentuk bangkitan atau epilepsi, kecuali bangkitan lena. Efeksinya baik untuk tonik klonik yang teralh refrakter terhadap terapi yang lazim, dan lebih efektif lagi dalam kombinasi dengan fenitoin. Untuk bangkitan parsial kompleks dan bangkitan akinetik minor (suatu varian bangkitan lena), primidon merupakan obat terpilih; sedangkan terhadap bangkitan lena sendiri efeknya ridak memuaskan. Fenitoin dilaporkan meningkatkan konversi primidon menjadi fenobarbital, sebaliknya Inh menghambat konversi primidon menjadi fenobarbital dan FEMA. 2.3 GOLONGAN OKSAZOLODINDION TRIMETADION Trimetadion (3,5,5 trimetiloksazolidin 2,4 dion), merupakan obat entiepilepsi tipe advence, namun setelah etosuksimid dipakai secara luas pada tahun 1960, trimetadion sudah jarang digunakan. 2.4 GOLONGAN SUKSINIMID Antiepilepsi golongan suksinimid yang digunakan di klinik adalah etosuksimid, metsuksimid, dan fensuksimid. Metsuksimid bersifat lebih toksis, etosiksimid paling efektif paling efektif bila dibandingkan dengan metsuksimid dan fensuksimid. Berdasarkan penelitian pada hewan, terungkap bahwa spektrum anti konvulsi etosuksimid sama dengan terimetadion. Sifat yang menonjol dair etosuksimud trimetadion ialah mencega bangkitan konvulsi pentilentetrazol. Etosuksimid, dengan sifat anti petilemtrazol terkuat, merupakan obat yang paling selektif terhadap bangkitan lena. ETOSUKSIMID Etosuksimid diaborpsi lengkap melaui saluran cerna. Setelah dosis tunggal oral, diperlukan waktu antara 1-7 jam untuk mencapai kadar puncak dalam plasma. Distribusi merata kesegala jaringan , dan kadar cairan seredrospinal sama dengan kadar plasma. Efek samping yang sering tibul ialah mual, sakit kepala, kantuk dan ruam kulit. Gejala yang lebih berat berupa agranulositosis dan pansitopenia. Efek samping ini dapat diatasi dengan menberikan dosis rendah pada awalnya dan meningkatkan dosis secara perlahan. Dibandingkan dengan trimetadion, etosuksimid lebih jarang menimbulkan diskrasia darah, dan nefrotoksisitas belum pernah dilaporkan; sehingga etosuksimid umunya lebih disukai dari pada trimetadion. Seperti trimetadion, pada pengobatan dengan etosuksimid dapat pula diperlukan pengobatan untuk mengatasi bangkitan tonik-klonik. Komponen bangkitan tonik-klonik dapat munculakibat pengobatan etosuksimid sehingga penobatan tambahan diperlukan. Etosuksimid merupakan obat terpilih untuk bangkitan lena tetapi tidak tersedia di Indonesia. Terhadap bangkitan lena pada anak, efektivitas etosuksimid sama dengan trimetadion; 50-70% pasien dapat dikendalikan bangkitnya. Obat ini juga efektif pada bangkitan mioklonik dan bangkitan akinetik. Etosuksimid tidak efektif untuk bangkitan parsial kompleks dan bangkitan tonik-klonik umum atau pasien kejang dengan kerusakan organik otak yang berat. 2.5 KARBAMAZEPIN Karbamazepin pertama-tama digunakan utnuk pengobatan terigeminal neuralgia, kemudian ternyata bahwa obat ini efektif terhadap bangkitan parsial kompleks dan bangkitan tonik-klonik. Saat ini, karbamazepin merupakan antiepilepsi untam diamerika serikat untuk mengatasi berbagai bangiktan lena. Selain mengurangi kejang, efeknya nyata pada perbaikan psikis yaitu perbaikan pkewaspadaan dan perasaan, sehingga dipakai juga untuk mengobati kelainan psikiatirik seperti maniabipolar. Perbaikan psikis diduga berdasarkan pengarunya terhadapa amigdala karena memberikanhasil yang sama dengan amidalatopi bilateral. Karbamazepin memperlihatkan efek analgesik selektif misalnya tabesdorsalis dan neuropati lainnya yang sukar di atasi analgesik biasa. Atas pertimbangan untung-rugi karbamazepin tidak dianjurkanutnuk mengatasi nyeri ringan yang dapat diatasi dengan analgesik biasa. Efek samping karbamazepin cukup sering terjadi. Seperempat dari jumlah pasien yang diobati mengalami efek samping. Efek samping yang terjadi detelah pemberian obat jangka lama berupa pusing, vertigo, ataksia, diplopia dan penglihatan kabur. Frekuansi bankitan dapat meningkat akibat dosis berlebih efek samping lainnya dapat berupa mual, muntah, diskrasia darah yangberat (anemia aplastik, agranulositosis) dan reaksi alergi berupa dermattis, eosinifilia, limpfadenopati, dan splenomegali. Steven johnson relatif sering dilaporkan terjadi dengan obat ini sehingga pasien harus diperingatkan agar segera kembali ke dokter bila timbul vesikeldikuli stelah minum obat ini. Umunya penghentian obat dan kortikosteroid dapat mengatasi efek samping ini. Gejala intoksikasi akut karbamazepin dapat berupa stupor atau koma, pasien iritabel kejang dan depresi napas. Efek samping jangka panjang berupa retensi air yang apat menjadi masalah bagi pasien usia lanjut dengan gangguan jantung. Pada hewan, obat ini dilaporkan bersipat teratogenik dan karsinogenik. Pada manusia kedua efek ini perlu diselidiki lebih lanjut. Karna potensinya untuk menimbulkan efek samping sangat luas, maka pada pengobatan dengan karbamazepin dianjurkan pemerikasaan ilai basal dari darah dan melakukan pemeriksaan ulang selama pengobatan. Karbamazepin menurunkan kadar asam valproat, fenobarbital dan fenitoin. Febarbital dan fenitoin dapat meningkatkan metabolisme karbamazepin, dan biotranformasi karbamazepin dapat dihambat oleh eritromisin. Konversi primidon menjadi fenobarbital ditingkatkan oleh karbamazepin, sedangkan pemberian karbamazepin bersama asam valproat akan menurunkan kadar asam valproat. FOSOLOGI Dosis anak dibawah 6 tahun, 100 mg sehari: 6-12 tahun 2 kali 100 mg sehari. Dosis dewasa : dosis awal 2 kali 200 mg sehari pertama, selanjutnya dosis ditingkatkan secara bertahap. Dosisi pemeliharaan berkisar antara 800-1200 mg sehari untuk dewasa atau 20-30 mg/kgBB untuk anak. Dengan dosis ini umunya tercapai dalam terapi dalam serum 6-8 µg/mL. 2.6 GOLONGAN BENZODIAZEPIN Disamping sebagai antiansietas, sebagian golongan obat bezodiazepin bermanfaat sebagai antikonvulsi, khususnya untuk epilepsi. Diazepan dapat dianggap sebagai prototip bezodiazepin. Khasiat bezodiazepin lebih nyat aterhadap konvulsi pentilentetrazol dari pada konvulsi ranjatan listrik maksimal. Diazepam IV merupakan obat terpilih untuk status epileptikus; dipihak lain peranan pemberian peroral dalam terapi epilepsi belum dapat di simpulkan secara konklusif. DIAZEPAM Diazepam terutama digunakan untuk terapi konvulsi rekuren, misalnya status epileptikus. Obat ini juga bermanfaat unutk terapi bengkitan parsial sederhana misalnya bangkitan klonik fokal dan hipsaritmia yang refrakter terhadap terapi lazim. diazepam Efektif pada bangkitan lena karena menekan 3 gelombang paku dan ombak yang terjadi dalam 1 detik. Untuk mengatasi bangkitan status epileptikus pada orang dewasa, disuntukan 0,2 mg/kgBB dengan kecepatan 5mg/penit diazepam IV secara lambat. Dosis ini dapat diulang seperlunya dengan tenggang waktu 15-20 menit sampai beberapa jam dosis maksimal 20-30 mg. Sdangkan pada anak-anak dapat diberikan diazepam intravena dengan dosis 0,15-0,3 mg/kgBB selama 2 menit dan dosis maksimal 5-10 mg. Diazepam dapat mengendalikan 80-90% pasien bangkitan rekuren. Pemberian per rektal dengan dosis 0,5 atau 1 mg/kgBB diazepam untuk bayi dan anak dibawah 11 tahun dapat menghasilkan kadar 500µg/mL dalam waktu 2-6 menit. Bagi anak yang lebih besar dan orang dewasa pemberian rektal tidak bermanfaat untuk mengatasi keadaan kejang akut, karena kadar puncak lambat tercapai dan kadar plasmanya rendah. Walaupun diazepam telah sering digunakan untuk mengatasi konvulsi rekuren, belum dapat dipastikan kelebihan manfaatnya dibandingkan obat lain, seperti barbiturat atau anestetik umum; untuk ini masih diperlukan suatu uji terkendali perbandingan efektivitas. Efek samping berat dan berbahaya dan menyertai penggunaan diazepam IV ialah obstruksi saluran napas oleh lidah, akibat relaksasi otot. Disamping ini dapat terjadi depresi nafas sampai henti nafas, hipotensi, henti jantung dan kantuk KLONAZEPAM Klonazepam merupakan benzodiazetin dengan masa kerja panjang. Penggunaanya tersenidri atau sebagai tambahan bersaam antiepilepsi lain, untuk terapi bangkitan mioklonik, bangkitan akinetik, dan spasme infantil. Klonazepam efektif untuk terapi tambahan semua tipe kejang, kecuali kejang klonik. Karena etosuksimid tidak tersedia di indonesia Klonazepam merupakan pilihan untuk terapi bangkitan lena. Manfat terhadap status epileptikus telah terbukti, tapi pilihan utama dalam hal ini masih tetap diazepam. Efek samping yang tersering ialah kantuk, ataksia dan gangguan kepribadian. Dosis awal 1,5, mg sehari, dibagi untuk 3 kali pembagian jika diperlukan dosis naikan 0,5-1 mg tiap 3 hari; tetapi tidak melebihi 20 mg sehari. Dosis sampai 10 tahun atau BB 30 kg, adalah 0,01-0,03 mg/kgBB sehari diberikan terbagi setiap 3 hari. Proses pemeliharaan yang lazim: 0,1-0,2 mg/kgBB sehari toleransi dapat terjadi terhadap efek antiepilepsinya, sehingga efeknya ilang walau pun diberikan dosis besar, biasanya terjadi setelah 1-6 bulan pengobatan. NITRAZEPAM Nitrazepam dapat di manfaatkan untuk mengendalikan hipsaripnia spasme infantil dan bangkitan mio klonik. Namun kurang efektif bila di bandingkan dengan klonazepam. Malahan ada yang bependapat nitrazepam paling efektif terhadap bangkitan mioklonik. Dosis yang biasa digunakan 1mg/kgBB sehari. Dengan dosis ini dapat dikendalikan 50% dari pasien spasme infantil. Nitrazepam secara spesifik bermanfaat untuk terapi jenis bangkitan tersebut di atas, ACTH atau prednison dan kortikosteroid lain tetapi hasilnya kurang memuaskan. Tetapi sebaliknya obat ini dapat mencetuskan ( triggered ) bangkitan yonik-klonik, sehingga diperlukan tambahan anti konpulsi lain. Bangkitan lena juga dapat bertambah berat bila diberikan nitrazepam. Selain pencetusan bangkitan tonik-klinik atau memberatnya bangkitan lena, efeksamping yang paling mengganggu adalah hipersekresi lendir saluran nafas. Gangguan terhadap SSP terutama berupa gejala letargi dan ataksia. 2.7. ASAM VALPROAT Valproat ( dipropilasetat, atau 2 propil pentanoat ) terutama untuk terapi epilepsi tonik-klinik umum, terutama yang primer dan kurang efektif terhadap epilepsi fokal. Kolerasi antara efektivitas dengan kadar di darah dan di jaringan oat asal buruk. Halini menimbulkan pemikiran apakah metaboliknya yang aktif. Valproat menyebabkan hiper polarisasi potensial istirahat membran neuron, akibat peningkatan daya konduksi membran untuk kalium.efek anti konvulsi valproat bersifat rumit a.l. didasarkan meningkatnya kadar asam gama aminokurdirat ( GABA ) didalam otak. Perberian valproat per oral cepa di absorpsi da kadar maksimal serum tercapai setelah 1-3 jam. Makanan menghambat absorpsinya dengan masa paruh 8-10 jam, kadaar darah setabil setelah 48 jam terapi. Jika diberikan dalam bentuk amida, depamida, kadar valproat dalam serum sepadan dengan pemberian dalam bentuk asam valproat, tetapi masa paruhnya lebih panjang yaitu 15 jam. Biotansformasi depamida menjadi valproay berlangsung in vivo, tetapi jika di campur dengan plasma in vitro perubahan tidak terjadi. Kira-kira 70% dari dosis valproat di ekresi di urine dalam 24 jam. Tokssisitas valproat berupa gangguan saluran cerna, sistem saraf, hati, ruam kulit, dan alopsia. Gangguan cerna berupa anoreksia, mual, dan muntah terjadi pada 16% kasus. Efek tehadap SSP berupa kantuk, ataksia, dan tremor, menhilang dengan penuruna dosis. Gangguan pada hati berupa peninggian aktivitas enzim-enzim hati, dan sesekali terjadi nekrosisi hati yang sering berakibat fatal. Kira-kira 60 kasus kematian telah dilaporkan akibat penggunaan obat ini. Dari suatu uji klinik terkendali, dosis vlproat 1200 mg sehari, hanya menyebabkan kantu,ataksia, dan mual selintas. Terlalu dini untuk mengatakan bahwa obat ini aman dipakai karena penggunaan masih terbatas. Valproat efektif tehadap epilepsi umum yakni bangkitan lena yang disertai oleh bangkitan tonik-klinik. Sedangkan terhadap epilepsi fokal lain efektivitas kurang mumuaskan. Terapi dimulai dengan dosis 3 kali 300 mg/hari; jika perlu, setelah 3 hari dosis di naikan menjadi 3 kali 400 mg/hari. Dosis harian lazim, berkisar 0,8-1,4 g. Dosis anak yang disarankan berkisar 20-30 mg/kgBB sehari. Asam valproat akan meningkatkan kadar fenobarbital sebanyak 40% karena terjadi penhambatan hidroksilasi fenobarbital, dapat menyebabkan stupor sampai koma. Sedangkan interaksinya dengan fenitoin terjadi melalui meklanisme yang lebih kompleks. Penitoin total dalam plasma akan turun, karena biotransformasi yang meningkat dan pergeseran fenitoin dari ikatan protein plasma, sedangkan fenitoin bebas dalam darah mungkin tidak dipengaruhi. Kombinasi asam valproat dengan klonazepam di hubungkan dengan timbullnya statusepileptikus bangkitan lena. 2.7 ANTIEPILEPSI LAIN FENASEMID Fenasemid merupakan senyawa turunan fenitoin ( 5-fenil-fenitoid ) mempunyai efektivitas yang rendah bila dibandingka dengan fenitoin. Fenasemid brsifat toksik berupa reaksi idiosimkrasi, hepattitis, nefritis, anemia aplastok; sehingga hanya dipakai untuk kejang parsial yang refrakter. PENGHAMBAT KARBONIIK ANHIDRASE. Asetazolamid, suatu penghambat karbinik anhidrase sebagai suatu diuretik akan menyebabkan asidosis ringan akibat kehilangan natrium dan kalium. Mekanisme kerja sebagai anti epilepsi tidak bergantung pada efek diuresis atau asidosis metabolik yang dapat ditimbulkan asetazolamin. Mekanisme kerja sebagai anti epilepsi mungkin bergantung pada efek asidosis metabolik ringan pada otak yang dapat ditimbulkan asetazelamid. Pada sel otak asetazolamid berefek mensetabilkan influks Na yang patologik, sefat yang menjadi dasar efek antikonvulsinya. Obat ini berguna untuk mengatasi bangkitan lena dan bangkitan toni-klonik yang bangkitannya berhubungan dengan siklus menstruasi. Efek asetazolamid bersifa sementara karena toleransi cepat terjadi. Dosis dewasa 5-15 mg/kgBB sehari sedangkan untuk anak; 12-25 mg/kgBB sehari. VIGABATRIN Merupakan inhibitor GABA amino transferase. Mekanisme kerjanya adalah melalui peningkatan efek GABA vigabatrin di absorpsi dengan cepat yakni 1-3 jam, dengan waktu paruh 6-8 jam, dan volume distribusi 0,8 L/kg tidak ada metabolit yang aktif dan di ekresikan di ginjal. Bersfat toksik sehingga penggunaannya terbatas untuk spasme infantil dan bangkitan farsial yang refrakter tehadap pengibatan lainnya. Dosis oral 500 mg 2 kali sehari, dan agar obat ini efektif, dibutuhkan dosis total hingga 2-3 g setiap harinya. Efeksamping vigabatrin mrupakan pusing, pertambahan berat badan, agitasi, sikosis dan yang oaling sering adalah berupa gangguan atau defek lapangan penglihatan. LAMOTRIGIN Pertama kali dikembangkan karena adanya antifolat dari obat anti kejang tertentu. Merupakan golongan fenil triazin dan inhibitor dihidrofolay reduktase mekanisme kerjanya adalah melalui inaktivasi kanal Na+, Ca+, dan mencegah pelepasan neurotransmiter glutamat dan aspartat. Lamotrigin di absorpsi sempurna 2,5 jam setelah pemberian oral. Volume distribusinya 1-1,4 L/kg. Hanya 55% yang terikat pada protein plasma. Lamotrigin dimetabolisme dengan glukoronidase menjadi 2-N-glukoronida dan di eksresikan melalui urine. Waktu paruhnya 24 jam. Pada pemberian monoterapi, digunakan untuk terapi bangkitan parsial dan dipakai sebagai terapi tambahan untuk pengobatab bangkitan lena dan bangkitan mioklonik. Efek samping lamotrigin antara lain berupaklir kemerahan ( terutama bila dikombinasikan dengan asam paltroat ),pusig, sakit kepala, diplopia, dan somnolen. Penggunaan lamotrigin pada anak-anak harus diwaspadai karena dapat terjadi deratitis yang mengancam jiwa, sehingga pemberian lamotrugin untuk anak-anak yang berusia kurang dari 12 tahun tidak di anjurkan. Lamotrigin mempunyai efek teratogenik, yakni akibat efek anti folat yang dimilikinya. Asam paltroat, dapat meningkatkan waktu paruh lamotrigin, sehingga pada pasien yang menggunakan asam valtroat, dosis lamotrigin haris diturunkan 25mg/hari. Lamotrigin juga meningkatkan dosis karbamazepin. GABA PENTIN Merupakan suatu analog GABA. Gaba pentin tidak bekerja pada reseptor GABA, tetepai berperan dalam metabolisme GABA. Waktu paruhnya pendek, yakni 5-8 jam. Tidak di metabolisme dantidak menginduksi enzim-enzim di hati dan tidak terikat pada protein plasma. Digunakan sebagai terapi tambahan untuk kejang parsial dan kejang umum tonik0klonik biasanya dibituhkan dalam dosis tinggi. Juga dipakai untuk mengobati nyeri neuripatik seperti neuralgia pasca herpes. Pemberian gaba pentin untuk anak kurang dari 12 tahun tidak di anjurkan dan pada pasien yang menderita gangguan fungsi ginjal, dosisnya harus disesuaikan. Dosis gaba pentin ( dewasa dan anak> 12 tahun ) adalah 900-1800 mg/hari. Efeksampingnya berupa ataksia, pusing, sakit kepala, somnolen, tremor. Belum ada penelitian tentang keamanan gaba pentin pada wanita hamil, menyusui, anak-anak dan usia lanjut. Tidak ada interaksi obat yang bermakna dengan gaba pentin, gaba pentin tidak mempengaruhi kadar obat abti epilepsi lainnya.
TOPIRAMAT
Merupakan turunan monosakarida yang sangat berbeda dengan sruktur anti konpulsan lainnya. Mekanisme kerjanya adalah melalui blok kanal Na+, inhibi efek GABA. Absorpsinya cukup cepat ( ± 2 jam ), waktu paruhnya 20-30 jam digunakan untuk terapi bangkitan sosial dan bangkitan umum tonik-klonik. Juga digunakan untuk sidroma Lennox-gestaut, sindroma west dan bangkitan lena. Dosis 200-600 mg/hari yang dimulai dengan dosis kecil dan ditingkatkan perlahan-lahan. Topiramat sering kali diberikan bersamaan dengan obat anti konpulsan lainnya.
TIAGABIN
Merupakan turunan asam nipekotik, suati inhibitor GABA sehingga meningkatkan kadar GABA dalam otak. Tiagabin banyak terikat oleh protein lasma. Waktu paruhnya 5-8 jam dan di metabolisme di hati melalui proses oksidasi CYP 3 A dan di eleminasi melalui urine dan feses. Dipakai sebagai terapi tambahan untuk bangkita parsial dan bangkitan umum tonik-klonik.dosis tiagabin : 16-56 mg/hariterbagi dalam 4 dosis. Efek samping tiagabi n meliputi gugup,pusing tremor, gangguan berpikir, depresi somnole, dan ataksia.
ZONISAMID
Merupakan turunan sulfanomida dan bekerja melalui blok kanal Na+ dan Ca2+ . hanya sedikit terikat pada protein plasma, waktu paruh 1-3 hari. Digunakan untuk terapi bangkitan parsial dan bangkitan umumtonik-klonik serta spasme infantil dan mioklonus. Dosis dewasa 100 mg/hari sampai dengan 600 mg/hari. Sedangkan dosin anak-anak 4 mh/hari sampai debgan 12 mg/hari. Efek samping zonisamed di antaranya adalah pusing dan gangguan kognitif.
LEVETIRASETAM
Merupakan analog dari pirasetam di indikasikan sebagai obat tambahan pada bangkitan parsial dan bangkitan tonik-klonik umum sekunder. Mekanisme kerjanya masih belum jelas, pada otak tikus obat ini terikat protein vesikel sinaps NAPZA. Absorpsi lengkap eliminasi 65% melalui ginjal, 24% sebagai metabolit.obat ini tidak merupakan substrat tidak menginduksi CYP sehingga jarang menimbulkan interaksi dengan obat antiepilepsi lainnya. Efek sampingnya berupa somonole, astenia, pusing.
3. PRINSIP PEMILIHAN OBAT PADA TERAPI EPILEPSI
Tujuan pokok terapi epilepsi adalah membebaskan pasien dari bangkitan epilepsi, tanpa menggunakan fungsi normal SSP agar pasien dapat menunaikan tugasnya tanpa gangguan. Terapi dapat dijalankan dengan berbagai cara, sebaiknya dengan mempertahankan pedoman berikut:
1) Melakukan pengobatan kausal kalau perlu dengan melakukan pembedahan; umpamanya pada tumor serebri.
2) Menghindari faktor pencetus suatu bangkitan, umpanya minum alkohol, emosi, kelelahan fisik maupun mental.
3) Penggunaan anti konvulsi/epilepsi
Secara diagnosis harus tepat, pilih obat anti epilepsi tunggal yang efektif yang paling sesuai untuk jenis bangkitannya. Pasien perlu berobat secara teratur. Pasien atau keluarganya sangat dianjurkan untuk membuat catatan mengenai waktu datangnya bangitan. Pemeriksaan neurologik disertai EEG peru dilakukan secara berkala. Disamping itu perlu berbagai pemeriksaan lain untuk mendeteksi timbulnya efek sedini mungkin yang dapat merugikan , antara lain pemeriksaan darah, kimia darah maupun kadar obat dalam darah. Dengan memperhatikan seua itu umumnya pasien dapat terbebas dari semua bangkitan, bahkan dapat tidak memerlukan obat atau dengan perkataan lain pasien dapat dinyatakan sembih. Kemungkinan ini lebih besar pada pasien usia muda.
Untuk mencapai hasil terapi yang optimal perlu diperhatikan hal berikut ini. Pengobatan awal harus dimulai denganobat tunggal. Obat perlu mulai dengan dosis kecil dan dinaikan secara bertahap samapai efek terapi tercapai atau timbul efek sampingyang tidak dapat di toleransi lagi oleh pasien. Interval penyesuaian dosis tergantung dari obat yang digunakan. Sebagai pengguanaan obat kedua sebagai pengganti, bila fasilitas labolatorium memungkinkan sebaiknya kadar obat dalam plasma diukur. Bila kadar obat sudah melebihi kadar terapi tetapi efek terapi belum dicapai atau efek toksik telah mucul maka penggunaan obat pengganti diharuskan obat pertama harus diturunkan secara bertahap untuk menghindarkan status epileptikus. Bila mana dianggap perlu terapi kombinasi masih dibenarkan. Kegagalan terapi epilepsi paling sering disebabkan oleh ketidak patuhan pasien. Dalam menangulangi epilepsi pasien perlu membuat catatan mengenai penyakitnya, kunjungan teratur pada awal pengobatan merupakan suatu keharusan untuk mendeteksi suatu efek samping maupun efek toksik yang biasanya terjadi pada awal terapi. Pada pengobatan jangka panjang perlu dilakukan pemeriksaan EEG ulangan maupun pemerikasaan neurologis. Pemilihan obat dalam terapi epilepsi berdasarkan pada bentuk bangkitan dan gambaran EEG. Sebaiknya dipilih obat pilahan utama yang sesuai dengan bentuk epilepsinya. Antiepilepsi dan efeksivitasnya belum mapan sebaiknya tidak digunakan dalam praktek umum. Tetapi diserahkan penggunaannya kepada para ahli, guna memastikan nilai manfaat yang sebenarnya.
Untuk mendapatkan efek terapi secepatnya, pada keadaan kejang yang hebat diberikan dosis awal yang tinggi. Tetapi pada umunya terapi dimulai dengan dosis yang rendah untuk menekan kejadian efek samping yang berkaitan dengan besarnya dosis.
Tidak jarang terjadi kegagalan terapi akibat :
1) Tidak teatnya diagnosis bentuk epilepsi
2) Tidak tepatnya pilihan obat dan dosis yang digunakan
3) Terlalu sering mengganti obat tanpa memberi waktu cukup untuk peralihan keadaan penyakit setelah tiap kali tercapai taraf mantap kadar darah dalam darah
4) Gagal memanfaatkan sepenuhnya kelebihan terapi kombinasi
5) Kurang memperhatikan aspek yang berkaitan dengan penyakit dan pengobatan
6) Ketidak patuhan pasien.
Fenitoin dan karbamazepin merupakan obat pilihan utama untuk terapi epilepsi, kecuali terhadap bangkitan lena, fenobarbital masih sering digunakan didasarkan pada batas keamanan obat yang lebar serta harga yang murah dan umunya tersedia dipuskesmas. Valproat semakin banyak digunakan karena efek sampingnya lebihringan kecuali hepatotoksisitasnya yang bersifat idiosinkratik. Obat yang relatif baru umunya memperlihatkan spektrum yang antiepilepsi lebih luas dan keterimaan yang tinggi tetapi kurang dapat diandalkan dibanding yang lama. Selain itu umumnya lebih mahal. Terhadap bangkitan tonik-klonik manfaat fenitoin sedikit melebihi fenobarbital 60-65 % dari pasien dapat dibebaskan dari bangkitannya.
Kombinasi bebrapa obat sesekali perlu dilakukan kombinasi yang paling disukai untuk bangkitan tonik-klonik adalah fenitoin dan fenobarbital yang masing-masing dapat diberikan dengan dosis penuh karena toksisitasnya berbeda. Gejala yang tidak teratasi oleh fonitoin dapat diatasai oleh fenobarbital antara lain aura, disritmia EEG fokal. Respon bangkitan fokal kortikal baik bentuk motorik maupun sensorik terhadap fenitoin umumnya sama seperti bangkitan tonik-klonik. Kombinasi ini juga dapat menimbulkan kerugian yaitu terjadinya interaksi obat yang membangkitan epilepsi tidak teratasi. Dalam keadaan ini pemantauan kadara obat dalalm darah diperlukan.
Indikasi penghentian obat bila bebas kejang selama 2-3 tahun dan aktifitas paroksimal EEG telah menghilang. Obat perlu dihentikan secara perlahan-lahan dalam waktu beberapa bulan.
Bangkitan fokus lobus temporalis bagian anterior, biasanya berbentuk bangkitan parsial kompleks atau suatu kompleks bangkitan psikik lainnya, dan bersfat lebih refrakter terhadap pengobatan. Fenitoin karbamazepin dan asam valproat yang sama efektif. Dimulai dengan obat tunggal bila gagal bisa dilakukan terapi kombinasi. Fenibarbital jarang sekali efektif. Pembedahan menyingkirkan ujuj (tips) anteriol lobus temporalis diperlukan pada beberapa pasien.
Untuk bangkitan lena etasuksimid adalah obat pilah utama (tetapi tidak tersedia di indonesia) untuk komponen bangkitan tonik-klonik dapat diberikan fenobarbital atau fenitoin. Asam valproat adalah obat untuk bangkitan lena yang disertai bangkitan umu tonik-klonik. Klonazepam juga diindikasikanuntuk gangguan ini.
Serangan diensefalik (bangkitan lena tidak khas dan hipsaritmia) berhasil di obati dengan terapi kombinasi fenitoin dan fenobarbital tetapi diperlukan dosis lebih tinggi. Untuk hipsaritmia yang refrakter dapat ditambahkan ACTH atau adrenokortikosteroid.
Pada status epileptikus diperlukan efek obat yang cepat diazepem merupakan obat pilahan utama fenobarbital juga sangat efektif di samping anestetik yang menguap atau depresan sentrallainnya. Dalam hal ini fenitoin kurang cepat memberikan efek sekalipun deberikan IV. Fenitoin digunakan setelah keadaan dapat dikuasai. Dan biasanya diberikan dosis tinggi serta pemberian jangka panjang.
Pada kejang nonepileptik, terapi terutama ditunjukan pada penyebabnya misalkan demam, infeksi dan gangguan metabolik.
Dua keadaan khusus yang perlu dikemukakan, terkait dengan kejang nonepileptik adalah :
1) Defisiensi piridoksin kongenital dengan kejang umum. Mungkin juga miklonik dan
2) Kejang sebagai gejala putus obat antara lain barbiturat, alkohol, sedatif tertentu lainnya. Untuk kejang akibat putus obat yang pada dasarnya merupakan gejala ketergantungan, substitusi dengan fenobarbital untuk kemudian dikurangi dosisnya secara bertahap dapat membantu mencegah timbulnya kejang. Efektifitas diazepam dalam hal ini masih perlu dikonfirmasikan lebih lanjut sedangkan fenitoin belum terbukti bermanfaat sekalipun cukup sering dugunakan.
KEJANG DEMAM
Kejang yang terjadi pada 2-4% anak usia 6 bulan – 5 tahun tanpa disertai kelainan neurologis bersifat umum dan singkat (<15 menit) terjadi bersamaan dengan demam umumnya hanya terjadi 1x 24 jam pengobatan profilaksis secara rutin tidak dianjurkan kecuali disertai gangguan berikut ini :
1) Gejala neurologik yang abnormal misalnya srebralpalsi, mental retedasi, mikrosefali
2) Bila kejang terakhir berlangsung lebih dari 15 menit atau disertai gejala neurologik
3) Bila ada kejang pada orang tuanya atau keluarganya
4) Anak yang gejala kejang yang rekuren
5) Bila anak dirawat untuk suatu kegawatan. Fenobarbital atau asam valproat merupakan obat yang tepat pemberian berlangsung 1-2 tahun setelah kejang terakhir. Profilaksis kejang demam lainnya hanya dianjurkan ialah pemberian diazepan per rektal sewaktu demam. Terapi profilaksis baik yang menggunakan diazepan intermiten, fenobarbital maupun ibuprofen tidak terbukti bermanfaat. Hanya 2-3% anak kejang demam akan menderita epilepsi.